Sci Trans Med：益生菌療法有助于腫瘤免疫治療效果

近日，來自哥倫比亞大學(xué)工程學(xué)院的研究人員已經(jīng)設(shè)計(jì)了一種“益生菌”療法，或許有望提高在腫瘤免疫治療的安全性，其中包括靶向PD-L1和CTLA-4的抗體療法。上述藥物通過細(xì)菌釋放，并且對(duì)腫瘤展開攻擊，從而促進(jìn)免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致腫瘤消退。

該研究今天發(fā)表在《Science Translational Medicine》雜志上。

免疫檢查點(diǎn)療法，例如PD-L1和CTLA-4，徹底改變了癌癥免疫治療的現(xiàn)狀，并且在部分癌癥中取得了成功。然而，系統(tǒng)性地注射上述抗體可能會(huì)引發(fā)副作用，報(bào)告不良反應(yīng)的患者比例很高。此外，盡管這些療法的組合性治療比單一療法更有效，但它們也會(huì)產(chǎn)生更加嚴(yán)重的毒性。對(duì)此，生物醫(yī)學(xué)工程助理教授Tal Danino領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)旨在解決這些問題。

“我們想設(shè)計(jì)一種安全的益生菌載體，能夠在局部進(jìn)行免疫檢查點(diǎn)療法以最大程度地減少副作用，”文章作者，赫伯特·歐文綜合癌癥中心和數(shù)據(jù)科學(xué)研究所的成員Tal Danino博士說道： “我們還希望通過產(chǎn)生一系列免疫治療組合來擴(kuò)大其多功能性，包括可以進(jìn)一步引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子，但是出于毒性的考慮難以系統(tǒng)性給藥?！?/span>

細(xì)菌癌癥治療并不是一個(gè)新的想法，早在在1890年代，紐約市外科醫(yī)生William Coley證明，將活的鏈球菌注入癌癥患者體內(nèi)可達(dá)到縮小腫瘤體積的效果。盡管他的方法由于在同一時(shí)間發(fā)明的放射療法而未廣泛使用，但在部分癌癥的治療中依然可見細(xì)菌治療的效果。例如，數(shù)十年來，醫(yī)生一直在使用結(jié)核病疫苗BCG來治療膀胱癌。

在最近的研究中，Danino實(shí)驗(yàn)室開創(chuàng)了用于細(xì)菌療法的工程菌，開發(fā)了不同菌株亞型，治療方法和基因調(diào)控元件以達(dá)到有效釋放癌癥藥物的目的。他們使用計(jì)算模型首先掃描了多個(gè)參數(shù)，以找到最佳的菌株亞型，達(dá)到最大程度上促進(jìn)腫瘤內(nèi)的藥物釋放的目的。最終，作者選擇了一種名為 “ SLIC”的轉(zhuǎn)基因大腸桿菌菌株。

Gurbatri說：“我們已經(jīng)證明，經(jīng)過改造的細(xì)菌在小鼠中生長(zhǎng)至少兩周后，它們才能在小鼠體內(nèi)發(fā)揮功能并定位在腫瘤內(nèi)部，從而防止了菌株對(duì)健康組織的影響。”在小鼠模型中進(jìn)行的測(cè)試進(jìn)一步證明，與以前的菌株不同，SLIC在單次使用后即可達(dá)到清除腫瘤的效果，從而無需多次注射細(xì)菌。

該研究小組使用這種益生菌遞送系統(tǒng)在淋巴瘤和大腸癌的小鼠模型中釋放了阻斷PD-L1和CTLA-4的納米抗體。眾所周知，腫瘤會(huì)表達(dá)這些檢查點(diǎn)來阻止免疫系統(tǒng)（特別是T細(xì)胞）正常運(yùn)行。阻斷PD-L1和CTLA-4的目的是消除“剎車信號(hào)”并使T細(xì)胞能夠攻擊癌癥。與針對(duì)相同靶標(biāo)的臨床相關(guān)抗體的直接比較顯示，益生菌療法更加有效，可在早期和晚期淋巴瘤小鼠模型中完全消退腫瘤并預(yù)防轉(zhuǎn)移形成。

利用該系統(tǒng)的多功能性，研究人員尋求治療更困難的癌癥，例如結(jié)直腸癌，這些癌癥對(duì)傳統(tǒng)免疫療法的反應(yīng)較差。在這個(gè)附加模型中，他們將免疫檢查點(diǎn)納米抗體與細(xì)胞因子配對(duì)，以進(jìn)一步刺激免疫系統(tǒng)。單劑量的這種益生菌混合物可導(dǎo)致腫瘤消退，而未觀察到副作用。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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