《科學(xué)》：腸菌助力免疫治療的機(jī)制找到了！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)特定腸菌的代謝物，能夠激活T細(xì)胞，增加免疫治療效果

免疫治療這么熱門(mén)，關(guān)注的讀者肯定了解，免疫治療還有一大塊懸而未決的問(wèn)題，那就是響應(yīng)率。很多癌種對(duì)免疫治療原發(fā)性耐藥，即使在受益最明顯的肺癌、黑色素瘤等癌種中，實(shí)際響應(yīng)率也不高。

為什么患者之間會(huì)出現(xiàn)這么大的差別呢？

最近的一些研究把目光放到了腸道微生物上。有一些研究結(jié)果顯示，腸菌能夠影響抗腫瘤免疫，腸菌組成甚至可以用來(lái)預(yù)測(cè)免疫治療的效果。

那么腸菌到底是如何助力免疫治療的呢？我們是否能夠從中找到提升免疫治療效果的好辦法呢？

本周，《科學(xué)》雜志發(fā)表的一篇新論文給我們帶來(lái)了一個(gè)解答。研究者發(fā)現(xiàn)，在免疫治療過(guò)程中，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的作用，腸道屏障會(huì)有所減弱，這幫助特定腸菌的代謝物肌苷進(jìn)入全身并激活抗腫瘤T細(xì)胞。

在這項(xiàng)研究中，研究者選擇的癌種是結(jié)直腸癌（CRC）。雖然在臨床上CTLA-4抗體和PD-1抗體基本對(duì)結(jié)直腸癌束手無(wú)策，不過(guò)在藥物誘導(dǎo)的模式小鼠中，這兩種免疫治療方法效果還是比較明顯的。

研究者對(duì)比了未經(jīng)治療和經(jīng)過(guò)免疫治療小鼠的糞菌組成，發(fā)現(xiàn)總體多樣性基本一致，但是個(gè)別菌種豐度差異較大。在厭氧條件下培養(yǎng)，總共分離鑒定出21種菌，其中7種只存在于經(jīng)過(guò)免疫治療的小鼠中，4種只存在于未經(jīng)免疫治療的小鼠中。

這7種菌里就包括我們之前反復(fù)介紹過(guò)的阿克曼氏菌（Akkermansia muciniphila），以及假長(zhǎng)雙歧桿菌（Bifidobacterium pseudolongum）。

糞菌組成的對(duì)比

這還無(wú)法說(shuō)明免疫治療效果和腸菌組成之間的關(guān)系，所以研究者又在無(wú)菌小鼠和抗生素治療后小鼠中再次進(jìn)行了同樣的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，這兩種小鼠中，免疫治療的效果都下降了。

看來(lái)真的存在神秘微生物，能夠協(xié)助免疫治療的效果。

接下來(lái)研究者把目標(biāo)菌轉(zhuǎn)移進(jìn)小鼠體內(nèi)，制造出了只有一種腸菌的小鼠，借此來(lái)研究單一菌種對(duì)免疫治療的影響。最終，研究者確定了三種菌，可以提高CTLA-4抗體的療效，假長(zhǎng)雙歧桿菌、約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii ），齦乳桿菌（Olsenella）。

在這三種菌的加持下，CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞激活明顯增加，腫瘤中的CD8+T細(xì)胞水平也增加了。

三種菌使抗腫瘤免疫更強(qiáng)

不過(guò)呢，雖然研究者從腫瘤內(nèi)部分離到了細(xì)菌，但是實(shí)驗(yàn)結(jié)果卻顯示這些菌并不直接參與免疫治療，所以研究者猜測(cè)，可能是腸菌分泌的一些可溶性因子在發(fā)揮作用。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，雖然在沒(méi)有免疫治療的情況下，假長(zhǎng)雙歧桿菌并不能發(fā)揮抗腫瘤作用，但仍然是具有一些免疫調(diào)節(jié)能力的。沒(méi)有免疫治療，它的作用就僅限促進(jìn)腸道相關(guān)淋巴組織的Th1轉(zhuǎn)錄分化，但不能增加其他的效應(yīng)功能。

那么到底是什么讓假長(zhǎng)雙歧桿菌的威力從局部擴(kuò)散到全身呢？

從臨床研究的數(shù)據(jù)我們能夠得知，胃腸道炎癥是CTLA-4抗體治療常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，也能夠觀察到CTLA-4抗體處理后的小鼠全身血清抗體反應(yīng)增強(qiáng)，小腸上皮經(jīng)皮電阻降低。這說(shuō)明，免疫治療降低了腸道屏障。

那么合理推測(cè)，正是這種腸道屏障的“疏忽大意”，使得腸菌的一些代謝物更容易進(jìn)入循環(huán)，擴(kuò)散到全身其他地方。

能證明這一點(diǎn)的是，來(lái)自只有假長(zhǎng)雙歧桿菌一種腸菌小鼠的免疫治療后血清，就足以在無(wú)菌小鼠中誘發(fā)抗腫瘤免疫并抑制腫瘤生長(zhǎng)了。

那么這種神秘物質(zhì)是什么呢？

經(jīng)過(guò)分析，假長(zhǎng)雙歧桿菌小鼠血清中唯一一種豐度非常高的代謝物是肌苷，水平是無(wú)菌小鼠的8-9倍。此外肌苷的降解產(chǎn)物黃嘌呤和次黃嘌呤的水平也有升高。肌苷正是假長(zhǎng)雙歧桿菌的代謝物，而約氏乳桿菌雖然不產(chǎn)生肌苷，但是產(chǎn)生大量次黃嘌呤——次黃嘌呤和肌苷結(jié)合的受體是一致的。

肌苷水平非常高

最初確定肌苷的時(shí)候，其實(shí)研究者還挺驚訝的。因?yàn)樵谥暗闹T多研究中，肌苷都被認(rèn)為與腺苷2A受體（A2AR）結(jié)合之后，是對(duì)Th1分化以及抗腫瘤免疫有抑制作用的，甚至已經(jīng)有靶向這個(gè)通路的抗癌藥物在研了。不過(guò)的確也有一些研究持完全相反的意見(jiàn)。這種矛盾的觀點(diǎn)引起了研究者的興趣。

經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)，研究者發(fā)現(xiàn)原來(lái)肌苷的作用是受環(huán)境影響的。比如說(shuō)在有外源性IFN-γ的情況下，肌苷能夠顯著增強(qiáng)Th1分化；但在沒(méi)有IFN-γ的情況下，肌苷反而是抑制Th1分化的。

考慮到這種情況，研究者也探索了肌苷在體內(nèi)的作用條件，最終確定了CpG寡核苷酸作為肌苷的共刺激因子?？诜蜃⑸浼≤?，再加上CTLA-4抗體和CpG，果然可以增強(qiáng)免疫治療的效果；如果不加CpG，那么結(jié)果就背道而馳了。

有無(wú)IFN-γ，肌苷作用完全相反

通過(guò)灌胃給小鼠移植假長(zhǎng)雙歧桿菌也能夠增強(qiáng)免疫治療的效果，不過(guò)一定得是活菌，死菌是不行的?？赡苁且?yàn)樗谰粫?huì)產(chǎn)生肌苷吧。

此外，肌苷+CpG的效果在膀胱癌和黑色素瘤小鼠中也得到了驗(yàn)證。

綜合此前的一些腸菌數(shù)據(jù)，假長(zhǎng)雙歧桿菌這個(gè)菌很值得注意。在已經(jīng)發(fā)表的人類糞便微生物組原基因數(shù)據(jù)集中，免疫治療響應(yīng)的患者表現(xiàn)出一種假長(zhǎng)雙歧桿菌豐度更高的趨勢(shì)，雖然統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著，但假長(zhǎng)雙歧桿菌水平是不響應(yīng)患者的2.4倍；將目光放大到整個(gè)雙歧桿菌屬，也同樣存在5.9倍的差異，雖然同樣不顯著。(生物谷Bioon.com）

小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國(guó)際研討會(huì)

http：//meeting.bioon.com/2020MicIntestin？__token=liaodefeng