2020-08-26至2020-08-27
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膽汁是由肝臟和膽囊產(chǎn)生的汁液。膽汁中的膽汁酸能夠溶解脂肪，它們還可能在免疫反應(yīng)和炎癥中起作用嗎？根據(jù)美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院開(kāi)展的兩項(xiàng)獨(dú)立的研究，答案似乎是肯定的。
這兩項(xiàng)以小鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究發(fā)現(xiàn)膽汁酸可促進(jìn)參與調(diào)節(jié)炎癥并且與腸道炎癥性疾病相關(guān)的幾種類型的T細(xì)胞的分化和活性。它們還揭示腸道微生物對(duì)于將膽汁酸轉(zhuǎn)化為免疫信號(hào)分子至關(guān)重要。這就為調(diào)節(jié)腸道炎癥提供了一種潛在的治療途徑，其中腸道炎癥可導(dǎo)致諸如炎癥性腸?。↖BD）之類的自身免疫性疾病產(chǎn)生。
在第一項(xiàng)研究中，哈佛醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)家Jun Huh及其團(tuán)隊(duì)揭示出膽汁酸通過(guò)與腸道中的免疫細(xì)胞相互作用來(lái)發(fā)揮它們的免疫調(diào)節(jié)作用。一旦膽汁酸離開(kāi)膽囊并完成它們的脂肪溶解作用，它們就會(huì)通過(guò)消化道，在那里腸道細(xì)菌將它們修飾成免疫調(diào)節(jié)分子。這些經(jīng)過(guò)修飾的膽汁酸隨后激活兩類免疫細(xì)胞：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和效應(yīng)輔助性T細(xì)胞（特別是Th17），這兩類免疫細(xì)胞各自通過(guò)抑制或促進(jìn)炎癥來(lái)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Bile acid metabolites control TH17 and Treg cell differentiation”。
圖片來(lái)自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1785-z。
在正常情況下，促炎性Th17細(xì)胞和抗炎性Treg細(xì)胞的水平相互保持平衡，從而在不引起過(guò)多破壞組織的炎癥的情況下，對(duì)病原體維持一定程度的抵抗。這些細(xì)胞在腸道感染中起關(guān)鍵作用。Th17細(xì)胞會(huì)引發(fā)炎癥來(lái)抑制腸道感染，一旦威脅消除后，Treg細(xì)胞就會(huì)抑制炎癥。如果不加以限制，Th17細(xì)胞的活性還可以導(dǎo)致異常炎癥，從而促進(jìn)自身免疫性疾病并損害腸道。
在實(shí)驗(yàn)中，Huh團(tuán)隊(duì)使用了未分化的小鼠T細(xì)胞（即初始小鼠T細(xì)胞），并且一次性讓它們暴露于多種膽汁酸代謝產(chǎn)物中。這些實(shí)驗(yàn)表明兩種不同的膽汁酸代謝產(chǎn)物對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生不同的作用---一種代謝產(chǎn)物促進(jìn)Treg細(xì)胞分化，而另一種代謝產(chǎn)物抑制Th17細(xì)胞分化。當(dāng)Huh團(tuán)隊(duì)將這兩種膽汁酸代謝產(chǎn)物中的每種施用于小鼠時(shí)，他們觀察到它們的Th17和Treg細(xì)胞相應(yīng)地下降和上升。此外，他們還發(fā)現(xiàn)人類糞便（包括IBD患者的糞便）中也存在這兩種膽汁酸副產(chǎn)物。
Huh補(bǔ)充道，“我們的發(fā)現(xiàn)鑒定出腸道免疫的一種重要的調(diào)節(jié)機(jī)制：腸道中的微生物可以修飾膽汁酸并將它們轉(zhuǎn)變?yōu)檠装Y調(diào)節(jié)物?！?/span>
如果在進(jìn)一步的研究中得到證實(shí)，那么這些結(jié)果可能有助于人們開(kāi)發(fā)靶向Treg和Th17細(xì)胞的小分子藥物來(lái)控制炎癥并治療影響腸道的自身免疫性疾病。
在第二項(xiàng)研究中，哈佛醫(yī)學(xué)院布拉瓦尼克研究所免疫學(xué)教授Dennis Kasper及其研究團(tuán)隊(duì)著重研究了由于暴露于腸道微生物而結(jié)腸中產(chǎn)生的一個(gè)抑制炎癥的Treg細(xì)胞亞群（稱為結(jié)腸Treg細(xì)胞）。相反而言，大多數(shù)其他的免疫細(xì)胞起源于胸腺。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Microbial bile acid metabolites modulate gut RORγ+ regulatory T cell homeostasis”。
較低的結(jié)腸Treg細(xì)胞水平與諸如IBD和克羅恩病之類的自身免疫性疾病產(chǎn)生相關(guān)。
Kasper的實(shí)驗(yàn)表明腸道微生物和飲食可以協(xié)同作用來(lái)修飾膽汁酸，進(jìn)而影響小鼠中的結(jié)腸Treg細(xì)胞水平。他們還發(fā)現(xiàn)由于缺乏膽汁酸或膽汁酸傳感蛋白而誘導(dǎo)的結(jié)腸Treg細(xì)胞水平低下，使得小鼠容易患上炎癥性結(jié)腸炎（inflammatory colitis），即一種類似于人IBD的疾病。
為了驗(yàn)證腸道細(xì)菌將對(duì)因攝入食物而產(chǎn)生的食源性膽汁酸轉(zhuǎn)化為免疫信號(hào)分子的假設(shè)，Kasper團(tuán)隊(duì)沉默了多種腸道細(xì)菌中的膽汁酸轉(zhuǎn)化基因，然后將經(jīng)過(guò)基因修飾和未經(jīng)過(guò)基因修飾的腸道細(xì)菌定植到經(jīng)專門(mén)培育而使得腸道無(wú)菌的小鼠體內(nèi)。腸道中接受缺乏膽汁酸轉(zhuǎn)化基因的腸道細(xì)菌定植的小鼠具有明顯下降的結(jié)腸Treg細(xì)胞水平。他們隨后給這些小鼠喂食營(yíng)養(yǎng)豐富的食物或最低限度食物（minimal food，即維持生命所需的最低限度食物）。
相比于攝入營(yíng)養(yǎng)豐富的食物，攜帶正常腸道微生物的小鼠在攝入最低限度食物后具有更低的結(jié)腸Treg細(xì)胞水平和膽汁酸水平。但是，腸道無(wú)菌的小鼠在攝入營(yíng)養(yǎng)豐富的食物后也具有較低的Treg細(xì)胞水平---這一發(fā)現(xiàn)表明腸道微生物和食源性膽汁酸都是調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞水平所必需的。
為了測(cè)試膽汁酸是否直接參與免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)，Kasper團(tuán)隊(duì)隨后將各種膽汁酸分子與具有較低Treg細(xì)胞水平且攝入最低限度食物的小鼠的飲用水混合。幾周之后，這些小鼠體內(nèi)的抑制炎癥的Treg細(xì)胞水平增加了。
在最后一步，Kasper團(tuán)隊(duì)給予三組小鼠一種誘導(dǎo)結(jié)腸炎的化合物。第一組小鼠接受攝入未添加膽汁酸分子的最低限度食物，第二組小鼠攝入營(yíng)養(yǎng)豐富的食物，第三組小鼠攝入最低限度食物并喝添加著膽汁酸分子的飲用水。正如預(yù)期的那樣，僅那些攝入未添加膽汁酸分子的最低限度食物的小鼠患上結(jié)腸炎。這就證實(shí)膽汁酸在Treg細(xì)胞調(diào)節(jié)、腸道炎癥和結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)中起關(guān)鍵作用。
Kasper，“我們的研究結(jié)果證實(shí)腸道微生物、膽汁酸和免疫系統(tǒng)之間存在著優(yōu)雅的三方相互作用。重要的是，我們的研究提示著考慮利用某些腸道細(xì)菌作為調(diào)節(jié)疾病風(fēng)險(xiǎn)的方法是合理的。”（世聯(lián)博研(Bioexcellence) bioon.com）
小編推薦會(huì)議 2020（第六屆）腸道微生態(tài)與健康國(guó)際研討會(huì)
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