2020年全球CAR-T市場有望迎批準(zhǔn)爆發(fā)

2月24日，復(fù)星醫(yī)藥發(fā)布公告稱，復(fù)星凱特（由復(fù)星醫(yī)藥和Kite Pharma于2017年共同設(shè)立的合營公司）益基利侖賽注射液（擬定）的上市注冊申請獲國家藥監(jiān)局受理，受理號：CXSS2000006國，擬用于成人復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤治療，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL。

CAR-T療法的中國化進(jìn)程

益基利侖賽注射液就是吉利德子公司Kite制藥的抗人CD19 CAR-T細(xì)胞注射液，該藥物于2017年10月獲美國FDA批準(zhǔn)，主要用于復(fù)發(fā)難治性成人大B細(xì)胞淋巴瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的DLBCL的治療，商品名為Yescarta？。該藥物是全球第二款獲批上市的CAR-T療法，也是美國FDA批準(zhǔn)的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞藥物。2018年8月，Yescarta獲歐洲EMA批準(zhǔn)。

復(fù)星凱特從Kite引進(jìn)、獲得在中國大陸、香港特別行政區(qū)和澳門特別行政區(qū)的技術(shù)及商業(yè)化Yescarta的權(quán)利，并擬于中國境內(nèi)（不包括港澳臺地區(qū)）進(jìn)行本地化生產(chǎn)。2018年9月，復(fù)星凱特收到國家藥監(jiān)局關(guān)于同意Yescarta用于復(fù)發(fā)難治性大B細(xì)胞淋巴瘤治療的臨床試驗的批準(zhǔn)。2019年12月，復(fù)星凱特的首個CAR-T產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)基地已在張江正式啟用，這也將助推Yescarta在中國的產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。

另一款已獲批上市的CAR-T療法是諾華的Kymriah，其與Yescarta的靶點同為CD19，獲批用于治療兒童和年輕成人（2至25歲）的急性淋巴細(xì)胞白血病及成年人復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、轉(zhuǎn)化型濾泡性淋巴瘤和原發(fā)縱隔B細(xì)胞淋巴瘤。2019年10月，Kymriah用于復(fù)發(fā)性或難治性侵襲性B-細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的適應(yīng)癥申請獲得CDE臨床試驗默示許可。

在CAR-T細(xì)胞療法的研發(fā)中，中國醫(yī)藥公司是一支生力軍。截至2019年12月，中國已有20余家企業(yè)的30多款CAR-T候選產(chǎn)品獲IND受理，科濟生物、重慶精準(zhǔn)生物、上海斯丹賽生物、華道（上海）生物、合源生物、上海細(xì)胞治療工程技術(shù)研究中心、南京馴鹿醫(yī)療、諾華、博生吉安科等公司在2019年獲得了CAR-T療法的臨床試驗許可批件，其中科濟生物斬獲3張。

不過從目前的進(jìn)展來看，Yescarta極有可能成為第一個在中國實現(xiàn)轉(zhuǎn)化落地獲批的CAR-T產(chǎn)品。

2020年CAR-T療法有望迎批準(zhǔn)爆發(fā)

自2017年CAR-T療法迎首批以來，針對這一突破性療法的臨床前和臨床期開發(fā)都呈爆發(fā)式增長。去年，百時美施貴寶（BMS）、Kite、楊森/南京傳奇以及多家中國生物醫(yī)藥公司開發(fā)的CAR-T療法獲得了令人驚艷的數(shù)據(jù)，并有兩款療法趕在去年底遞交了上市申請。今年，更可能有兩款以上CAR-T療法獲得FDA批準(zhǔn)，將獲批療法的數(shù)目翻倍。

Kite：KTE-X19

2019年12月11日， Kite宣布已向FDA提交了其第二款自體CD19 CAR-T療法KTE-X19的生物制劑許可申請（BLA），用于治療復(fù)發(fā)/難治型套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）患者。2020年2月11日，Kite宣布FDA已接受KTE-X19的BLA，FDA同時授予該療法優(yōu)先審評資格。預(yù)計將于今年8月10日前給出回復(fù)。

此次BLA是基于一項關(guān)鍵性II期臨床試驗ZUMA-2的數(shù)據(jù)。參與該試驗的MCL患者之前已經(jīng)接受過5種前期治療，包括化療、抗CD20單克隆抗體療法、BTK抑制劑ibrutinib或acalabrutinib，患者產(chǎn)生耐藥性或疾病復(fù)發(fā)。試驗結(jié)果表明，在60名可評估療效的MCL患者中，患者疾病的總緩解率達(dá)到93%，其中67%達(dá)到完全緩解。

KTE-X19有望成為首款治療MCL的CAR-T療法，而Kite也有望成為首家擁有多款商業(yè)化CAR-T療法的公司。

BMS：liso-cel

Liso-cel（lisocabtagene maraleucel，以前稱為JCAR017）由Juno研制，是一種針對CD19抗原、以4-1BB為共刺激區(qū)的CAR-T療法，其中CD4+和CD8+CAR-T細(xì)胞具有精確的1：1比例。2018年1月新基斥資90億美元將Juno收購，去年BMS以740億美元將新基收購后，也囊獲了其研發(fā)管線中的多款CAR-T療法。

2019年12月18日，BMS宣布已向美國FDA提交了liso-cel的BLA，用于治療復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，這些患者至少接受過兩種前期療法。2020年2月14日，BMS宣布FDA已接受liso-cel的BLA，同時授予其優(yōu)先審評資格，預(yù)計將于今年8月17日前做出回復(fù)。

此次遞交BLA是基于Liso-cel在一項名為TRANSCEND NHL 001的臨床研究中的療效和安全性數(shù)據(jù)。結(jié)果表明，在可評估的256名患者中，患者的總緩解率達(dá)到73%，其中53%的患者達(dá)到完全緩解。

BMS/bluebird bio：ide-cel

Ide-cel （idecabtagene vicleucel，又名bb2121）是一款靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法，由BMS與bluebird bio合作開發(fā)。在去年12月，BMS和bluebird bio公布了ide-cel治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的關(guān)鍵性2期臨床KarMMa的結(jié)果。

參與該研究的的R/R MM患者之前都至少接受過IMiD、PI和抗CD38抗體的治療，并對最近的療法產(chǎn)生耐藥性。其中，94%的患者對抗CD38抗體療法產(chǎn)生耐藥性，84%的患者具有三重耐藥性。研究結(jié)果表明，在128名可評估療效的患者中，總緩解率達(dá)到73.4%，完全緩解達(dá)到31.3%。在中位隨訪時間為11.3個月時，這些患者的PFS達(dá)到8.6個月。

這款CAR-T療法有望在今年初遞交BLA，BMS表示將力爭讓ide-cel成為“first-in-class”靶向BCMA的CAR-T療法。

楊森/南京傳奇：JNJ-4528

2017年12月，南京傳奇與強生子公司楊森制藥達(dá)成全球許可協(xié)議，共同開發(fā)、生產(chǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤的產(chǎn)品LCAR-B38M（又名JNJ-4528），并將其商業(yè)化。

JNJ-4528是一款結(jié)構(gòu)獨特的CAR-T療法，具有兩個靶向BCMA的抗體蛋白域。在2019年的ASH年會上，楊森/南京傳奇公布了JNJ-4528治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的Ib/II期CARTITUDE-1研究的初步結(jié)果。結(jié)果顯示，中位隨訪6個月，100%的患者獲得緩解，即總緩解率為100%，其中69%的患者達(dá)到完全緩解或更好緩解、86%的患者達(dá)到非常好的部分緩解或更好緩解。

目前，JNJ-4528已獲美國FDA授予孤兒藥認(rèn)定，獲歐洲EMA優(yōu)先藥物認(rèn)定，并于2019年12月，獲FDA授予的突破性療法認(rèn)定。雙方計劃在今年中期向FDA遞交監(jiān)管申請。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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