美國基因與細(xì)胞治療年會亮點(diǎn)一覽

美國基因與細(xì)胞治療年會（ASGCT）本周在華盛頓特區(qū)舉行，有數(shù)百篇摘要和演講。以下是一些亮點(diǎn)。

患有X連鎖MTM的兒童在基因治療后自行呼吸

Audentes Therapeutics和其他幾個合作機(jī)構(gòu)的研究人員介紹了X連鎖肌小管性肌?。╔LMTM）基因治療的I / II期臨床試驗數(shù)據(jù)。XLMTM是一種罕見的單基因疾病，其特征為極端肌肉無力，呼吸衰竭和早期死亡，大約50%的患者會在18個月大之前離世。該病由MTM1基因突變引起，MTM1基因編碼肌管蛋白（myotubularin）。肌管蛋白在骨骼肌細(xì)胞的發(fā)育和功能方面起著重要作用。

在接受基因治療的九個男孩中，所有人都改善了肌肉功能，大多數(shù)人可以獨(dú)立坐著，而且現(xiàn)在有四個人可以不需要呼吸機(jī)而自行呼吸。

該基因療法是AT132，由含有MTM1基因功能性拷貝的AAV8載體組成，它將MTM1基因的功能性拷貝遞送給骨骼肌細(xì)胞。此前，美國FDA已授予候選藥物AT132再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法(RMAT)資格。

MaxCyte公布了CARMA試驗的數(shù)據(jù)

MaxCyte公布了其CARMA試驗候選藥物MCY-M11的數(shù)據(jù)。MCY-M11是一種間皮素靶向CAR療法，正在國家癌癥研究所（NCI）和華盛頓大學(xué)進(jìn)行表達(dá)間皮素的實體瘤的I期臨床試驗。

這是一種基于mRNA的非病毒技術(shù)開發(fā)的治療實體瘤的CAR細(xì)胞療法。利用mRNA來設(shè)計外周血單核細(xì)胞(PBMCs，巨噬細(xì)胞的前身)，使其表達(dá)針對癌細(xì)胞的CAR。區(qū)別于傳統(tǒng)的CAR療法，這種CAR療法提供瞬時表達(dá)，無需病毒載體或細(xì)胞擴(kuò)增，能夠快速制造并及時回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。

MaxCyte首席醫(yī)療官Claudio Dansky Ullmann表示，“我們第一次CARMA臨床試驗的進(jìn)展，一直顯示我們快速制造過程的可行性，對MaxCyte和我們的技術(shù)應(yīng)用具有重要意義?！?/p>

Moderna公布了7個基于mRNA的療法的研究以及5個口頭匯報

Moderna在會議上對它們的多個研究進(jìn)行了匯報。這些數(shù)據(jù)包括與賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院合作的鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶缺乏癥（OTC）的臨床前研究，還有與賓夕法尼亞大學(xué)合作的楓糖尿病（MSUD）的研究，與加州大學(xué)洛杉磯分校外科和分子醫(yī)學(xué)藥理學(xué)系合作的精氨酸酶-1（ARG1）缺乏癥的研究，與西雅圖兒童研究所合作的因子VIII缺乏癥（血友病A）的研究。

賓夕法尼亞大學(xué)基因治療項目主任James M. Wilson表示，“mRNA藥物有治療多種代謝性疾病的潛能，并且可能為滿足條件的患者提供優(yōu)于傳統(tǒng)基因和酶替代療法的優(yōu)勢。這包括開發(fā)可控的、劑量依賴性的、短暫療法的潛力，這些療法可能使患有這些疾病的嬰兒和兒童以及無法通過當(dāng)前基于病毒的療法進(jìn)行治療的成人患者受益?！?/p>

Translate Bio公布了針對代謝紊亂的mRNA療法

Translate Bio 介紹了利用脂質(zhì)納米粒子（LNP）遞送信使RNA療法（MRT）治療代謝性疾病。該報告總結(jié)了三種代謝紊亂小鼠模型的研究數(shù)據(jù)，包括鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏癥、精氨酸琥珀酸合成酶（ASS1）缺乏癥（瓜氨酸血癥）和甲基丙二酸血癥（MMA）。

Translate Bio的研究和工藝開發(fā)高級副總裁Frank DeRosa表示，“我們開發(fā)了mRNA治療（MRT）平臺來遞送編碼代謝紊亂中缺失酶的mRNA。這些數(shù)據(jù)證實了使用我們專有的肝臟遞送技術(shù)治療不同遺傳疾病的MRT平臺的廣泛適用性?！?/p>

針對B細(xì)胞ALL的CAR-T療法的抗性研究

在基因和細(xì)胞治療（ASGCT）年會上，公開了一項PLAT-02試驗的研究。參加I期PLAT-02試驗（ClinicalTrials.gov標(biāo)識符：NCT02028455）的患者亞組具有反應(yīng)的預(yù)后標(biāo)志物（即長期B細(xì)胞發(fā)育不良和骨髓中大于15％的CD19陽性細(xì)胞），但沒有反應(yīng)。

為了確定新的可能的耐藥機(jī)制，研究人員對來自9名CD19陽性B細(xì)胞ALL患者的腫瘤樣本進(jìn)行了基因組和表觀遺傳學(xué)分析。其中4名患者對CAR-T沒有反應(yīng)，被認(rèn)為是功能失調(diào)的反應(yīng)者，5名患者對CAR-T有反應(yīng)并作為對照。

利用RNA測序，研究人員在功能失調(diào)的應(yīng)答者中發(fā)現(xiàn)了上調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子，特別是在Jund / JUN通路上?；蚣患治鼋沂玖藨?yīng)答者中正常免疫特征的富集。在功能失調(diào)的反應(yīng)者中發(fā)現(xiàn)了驅(qū)動表觀遺傳重塑的融合基因（即CREBBP）的存在，并且功能失調(diào)的反應(yīng)者具有超過10，000個獨(dú)特的開放染色質(zhì)結(jié)構(gòu)域，而應(yīng)答者僅有幾百個。

Orentas博士說，鑒于反應(yīng)者中富集正常免疫特征的發(fā)現(xiàn)，或許CAR-T活性需要“更正?！钡墓撬?，以支持完全根除該疾病的功能性CAR-T反應(yīng)。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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