Science子刊：重大進(jìn)展！揭示4-1BB共刺激促進(jìn)CAR-T細(xì)胞存活機(jī)制

接受嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）治療的患者的最佳抗腫瘤反應(yīng)與治療后這些細(xì)胞的持久性（即持續(xù)存在）有關(guān)，特別是靶向CD19陽性血液惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞。

4-1BB共刺激的CAR(BBζ)T細(xì)胞比CD28共刺激的CAR(28ζ)T細(xì)胞在過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移后表現(xiàn)出更長的持久性。4-1BB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)即使在28ζCAR激活的情況下也能提高T細(xì)胞的持久性，這表明4-1BB細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)不同的促存活信號。

在一項(xiàng)新的研究中，為了詳細(xì)地研究CAR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，來自美國賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的研究人員為CD19特異性CAR-T細(xì)胞開發(fā)出一種無細(xì)胞的基于配體激活的體外培養(yǎng)系統(tǒng)。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Science Signaling期刊上，論文標(biāo)題為“4-1BB costimulation promotes CAR T cell survival through noncanonical NF-κB signaling”。
圖片來自Science Signaling, 2020, doi:10.1126/scisignal.aay8248。
他們觀察到，與28ζCAR-T細(xì)胞相比，BBζCAR-T細(xì)胞的體外存活率和隨后的增殖率更高。具體而言，與表達(dá)CD28的CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)4-1BB的CAR-T細(xì)胞在體外存活時間更長，增殖得更多。與表達(dá)CD28的CAR-T細(xì)胞相比，表達(dá)4-1BB的CAR-T細(xì)胞表現(xiàn)出增強(qiáng)的非經(jīng)典核因子κB（ncNF-κB）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和下降的凋亡因子表達(dá)。這些研究結(jié)果表明，在未來的CAR-T細(xì)胞設(shè)計(jì)中，操縱ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可能會帶來臨床益處。

他們發(fā)現(xiàn)在無配體結(jié)合時，僅BBζCAR激活了T細(xì)胞中的ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而在配體結(jié)合后，抗CD19 BBζCAR進(jìn)一步增強(qiáng)了ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。降低ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)降低了抗CD19 BBζ T細(xì)胞的增殖和存活率，這與Bim的促凋亡異構(gòu)體的豐度顯著增加有關(guān)。

雖然這些研究結(jié)果并不排除BBζ CAR和28ζ CAR之間的其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)差異的重要性，但是它們證實(shí)ncNF-κB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)在促進(jìn)BBζ CAR-T細(xì)胞存活方面起著重要的非冗余作用，這很可能是觀察到這種CAR設(shè)計(jì)讓CAR-T細(xì)胞持久存在的基礎(chǔ)。（生物谷 Bioon.com）

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