間充質(zhì)干細胞真地有望治療COVID-19嗎？科學家們爭論不已

-近期在中國進行的一項初步研究中，7名COVID-19患者接受了靜脈注射供體間充質(zhì)干細胞（MSC）---被認為具有免疫調(diào)節(jié)能力的多能細胞，結(jié)果表明這種干預措施是安全的，而且這種方法可能會改善患者預后。雖然這7名患者都康復了，但科學家們對這一方法背后的邏輯以及其真正的效果如何，眾說紛紜。

今年4月5日，美國食品藥物管理局（FDA）批準了在拓展性同情使用下利用MSC治療病情最嚴重的COVID-19患者。

荷蘭萊頓大學發(fā)育生物學家、干細胞研究員Christine Mummery說，“[中國]那項研究的理論基礎尚不清楚，而且就其效果而言，結(jié)果也不確定。人們應該抱著一定程度的健康懷疑態(tài)度來看待它。”Mummery沒有利益沖突需要聲明。

間充質(zhì)干細胞的血管周微環(huán)境和多能性，圖片來自Frontiers in Physiology, 2015, doi:10.3389/fphys.2015.00367。

美國德克薩斯農(nóng)工大學醫(yī)學院再生醫(yī)學研究員Ashok Shetty不同意這一觀點。他在發(fā)送給《科學家》雜志的一封電子郵件中寫道，中國那項研究的結(jié)果“表明，靜脈注射MSC是治療COVID-19肺炎患者---包括表現(xiàn)出重癥肺炎的老年患者---一種安全有效的方法。然而，還需要在更大的患者隊列中進行研究，以驗證這些益處?！盨hetty并沒有參與這項研究，他說他“與提供MSC用于治療的公司沒有任何利益沖突”，但之前曾獲得CellTex公司的項目資助---一家從事基于MSC治療的公司---用于開展不相關的針對阿爾茨海默病的研究工作。

作為一種由新型SARS-CoV-2冠狀病毒引起的疾病，COVID-19可能會有截然不同的臨床表現(xiàn)：一些感染者沒有癥狀，一些人出現(xiàn)類似流感的輕度疾病，少數(shù)患者會出現(xiàn)重癥肺炎，還有一些患者會死亡。

細胞因子釋放綜合征

對于病情最嚴重的患者來說，似乎有一種經(jīng)常被觀察到的病理現(xiàn)象---免疫反應不受控制地上升，就像敗血癥中觀察到的那樣。這種病理現(xiàn)象稱為細胞因子釋放綜合征，或者更通俗地說，就是細胞因子風暴。

細胞因子是由免疫細胞釋放出的小蛋白，當面對外來入侵者時，它們會協(xié)調(diào)宿主免疫系統(tǒng)的攻擊和破壞模式。但是，如果這些蛋白的水平瘋狂飆升，那么免疫系統(tǒng)進入過度驅(qū)動狀態(tài)，患者自身的組織和器官就會受到損害，這往往是致命性的。

中國那項初步研究的理論基礎是MSC可能有助于對抗細胞因子風暴。MSC是一種多能細胞，存在于身體的各個部位，包括骨髓、胎盤和臍帶等，據(jù)報道具有免疫調(diào)節(jié)能力。事實上，基于這種能力，從捐獻者身上分離出來的MSC經(jīng)過培養(yǎng)增殖后，作為實驗性療法被注入患者體內(nèi)，用于治療多種不同疾病。比如，目前正在進行臨床試驗，用于研究利用MSC治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）---肺部積液導致嚴重缺氧。ARDS是細胞因子風暴的一種常見表現(xiàn)，也是許多COVID-19患者的死亡原因。

Mummery說，但是有效調(diào)節(jié)免疫反應的證據(jù)“并不那么有力”，“許多臨床試驗的結(jié)果顯示在臨床結(jié)局方面并不顯著?！彼f，MSC的來源組織方面也有很大的變化，因此注射的細胞類型也有很大的差異。作用機制還不清楚。至于它們是否起作用，她說，“有相信的，也有不相信的?！?/span>

作為一名研究細胞因子風暴的專家，美國阿拉巴馬大學伯明翰分校的Randy Cron指出，目前已經(jīng)有其他治療細胞因子風暴的藥物在臨床試驗中，包括托珠單抗（tocilizumab），它最近在中國和美國被批準用于治療嚴重的COVID-19病例。他說，鑒于MSC治療是更為實驗性的，因此對于COVID-19治療，“我首先想到的并不是MSC”，但是“如果它起作用的話，那么它就會起作用”。Cron與某些制造治療細胞因子風暴的藥物的制藥公司有聯(lián)系。

在日本，MSC經(jīng)被批準用于治療另一種形式的細胞因子風暴，即移植物抗宿主病，在美國也在等待這種批準。也有一些臨床試驗開始測試利用MSC治療COVID-19的好處。

美國羅格斯大學干細胞研究員、開發(fā)MSC治療技術的CytoStormRx公司首席科學官Martin Grumet說，“有很多間接證據(jù)提示著[MSC]應當在這個領域發(fā)揮作用?！盙rumet并沒有參與中國那項研究，但他認為這些數(shù)據(jù)看起來很有希望。

利用MSC治療COVID-19的臨床結(jié)果

在發(fā)表在Aging and Disease期刊上的那項中國研究中，7名COVID-19患者---1名危重患者、4名重癥患者和2名癥狀較輕的患者---接受MSC靜脈注射，在所有病例中，這些患者在14天的觀察期結(jié)束時都得到了康復，其中的一些患者出院。相比之下，在安慰劑對照組的3名患者中，有1名患者死亡，1名患者出現(xiàn)ARDS，1名患者病情穩(wěn)定。

愛爾蘭國立大學的Daniel O'Toole（未參與這項研究）指出，結(jié)果最差的兩名患者（1人死亡和1人出現(xiàn)ARDS），都比治療組中年齡最大的受試者大10歲左右。他說，“非常確定的是，[COVID-19患者的死亡率] 與年齡的關系可能比任何因素都大”，這表明這可能導致這些研究結(jié)果出現(xiàn)了偏差。O'Toole沒有任何利益沖突需要聲明。

除了這7名患者外，在2月底提交給預印本網(wǎng)站ChinaXiv的一篇論文中，一名65歲的女性COVID-19患者接受了MSC治療。她的病情也得到了改善，但是，Cron說，“至少從許多實驗室標志物來看，這名患者在接受MSC[治療]之前，病情正在好轉(zhuǎn)?！币虼耍f，這一結(jié)果“沒有說服力”。

作為發(fā)表在Aging and Disease期刊上的那篇論文的一名作者，美國北德克薩斯大學健康科學中心的Kunlin Jin說，“我們理解這只是少數(shù)病例?！钡?，從結(jié)果來看，“我們可以看到，MSC是治療COVID-19患者的一種非常有希望的方法”。

美國加州大學戴維斯分校干細胞生物學家Paul Knoepfler在發(fā)生給《科學家》雜志的一封電子郵件中寫道，他“完全不相信”。這種疾病是如此的多變而且研究人數(shù)也是如此之少，“以至于他們無法從少數(shù)病人那里得到任何關于療效的信息”。他補充說，他們甚至沒有真正表明這種方法是安全的。鑒于MSC被認為可以抑制免疫力，“也存在MSC可能會削弱人體對新型冠狀病毒的整體免疫反應的風險”。Knoepfler沒有利益沖突需要聲明。

Mummery說，“令人欣慰的是，[在]向這些患者注射MSC后，他們并沒有突然全部死亡。”不過，她同意Knoepfler的觀點，認為現(xiàn)在確定安全性還為時過早。雖然MSC一般被認為是安全的，而且患者的耐受性也很好，但“我們不知道在這個特殊的患者群體中，安全性記錄如何。”

醫(yī)生們可能很快就會獲得更多關于安全性和療效的數(shù)據(jù)。Lin告訴《科學家》雜志，他的團隊如今獲得了24名經(jīng)過MSC治療的患者的未發(fā)表數(shù)據(jù)，他聲稱，這些患者的病情都有所好轉(zhuǎn)。而FDA最近批準了這種治療方法（針對極端病例和臨床試驗），再加上全世界范圍內(nèi)招募COVID-19患者參加現(xiàn)有的利用MSC治療ARDS的臨床試驗，這意味著臨床數(shù)據(jù)可能會很快就會公布。O'Toole說，“不幸的是，我懷疑很快就會有大量患者出現(xiàn)，這是因為除了COVID-19 ARDS患者，重癥監(jiān)護室（ICU）很可能不會有其他的患者?！保ㄉ锕?世聯(lián)博研Bioexcellence）

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