Cancer Cell：給CAR-T細(xì)胞裝上一個(gè)安全開(kāi)關(guān)，可微調(diào)它們的活性

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自美國(guó)北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員報(bào)道了關(guān)于共刺激分子調(diào)控的新發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)有可能允許人們對(duì)殺死癌癥的免疫細(xì)胞---經(jīng)過(guò)基因改造后表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）的T細(xì)胞（CAR-T）---進(jìn)行微調(diào)，從而提高它們殺死腫瘤的能力，或者在嚴(yán)重副作用的情形下降低它們的活性。相關(guān)研究結(jié)果于2020年1月30日在線發(fā)表在Cancer Cell期刊上，論文標(biāo)題為“THEMIS-SHP1 Recruitment by 4-1BB Tunes LCK-Mediated Priming of Chimeric Antigen Receptor-Redirected T Cells”。論文通訊作者為北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心的Gianpietro Dotti博士。
圖片來(lái)自Cancer Cell, 2020, doi:10.1016/j.ccell.2019.12.014。
論文共同第一作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校萊恩伯格綜合癌癥中心博士后研究員Peishun Shou博士說(shuō)，“在免疫學(xué)中，這總是與平衡有關(guān)；你不能有太多的T細(xì)胞活化，也不能有過(guò)低的T細(xì)胞活化。我們想要將T細(xì)胞活化和腫瘤殺死保持在適當(dāng)或可持續(xù)的水平?！?/span>

細(xì)胞免疫療法

CAR-T細(xì)胞免疫療法涉及從患者體內(nèi)提取T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中對(duì)它們進(jìn)行基因改造，使得它們可以尋找表面上呈現(xiàn)特定分子靶標(biāo)的腫瘤細(xì)胞，隨后將它們重新灌注回相同患者體內(nèi)來(lái)抵抗癌癥。通過(guò)臨床免疫療法計(jì)劃，這些研究人員已設(shè)計(jì)了針對(duì)霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和白血病的新型實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫療法，這些療法正在臨床試驗(yàn)中開(kāi)展研究。

Dotti說(shuō)，“我們正在開(kāi)展針對(duì)液體瘤和實(shí)體瘤的CAR-T細(xì)胞臨床研究。在這些研究中，我們正在測(cè)試我們所謂的‘新一代’CAR-T細(xì)胞，以期進(jìn)一步提高這種技術(shù)的治療指數(shù)（therapeutic index）。這項(xiàng)新的研究強(qiáng)調(diào)了當(dāng)轉(zhuǎn)化科學(xué)和基礎(chǔ)科學(xué)結(jié)合在一起時(shí)，我們?nèi)绾斡型倪M(jìn)治療策略。”

CAR-T細(xì)胞免疫療法研究結(jié)果

在這項(xiàng)新的研究中，這些研究人員揭示了對(duì)實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞進(jìn)行基因改造的新策略，以增加經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞的活性來(lái)更加有效地殺死腫瘤細(xì)胞，或者在這類療法觸發(fā)嚴(yán)重副作用的情形下降低這些T細(xì)胞的活性。

他們開(kāi)發(fā)出對(duì)兩種不同類型的經(jīng)過(guò)基因修飾的T細(xì)胞進(jìn)行改進(jìn)的策略。這兩種類型的CAR-T細(xì)胞可通過(guò)激活它們的信號(hào)來(lái)加以區(qū)分。首先，它們具有識(shí)別腫瘤上特定標(biāo)志物的受體---第一個(gè)信號(hào)。它們還需要第二個(gè)信號(hào)來(lái)協(xié)助完全激活它們并增加它們的反應(yīng)。這兩種不同類型的T細(xì)胞需要不同的“第二信號(hào)”來(lái)激活它們。

一種類型的CAR-T細(xì)胞由CD28蛋白共同刺激，另一種類型的CAR-T細(xì)胞由4-1BB刺激。 這些研究人員希望找到一種調(diào)節(jié)這些蛋白的方法，以“微調(diào)”這些細(xì)胞的抗疾病反應(yīng)，這是因?yàn)檫@兩種類型的CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)通常持續(xù)存在多長(zhǎng)時(shí)間來(lái)抵抗癌癥、它們?nèi)绾慰焖俚刈鞒龇磻?yīng)以及這種反應(yīng)的強(qiáng)度上存在差異。

Shou說(shuō)，“T細(xì)胞必須受到激活才能殺死腫瘤細(xì)胞。如果它們受到更好的激活，那么它們就會(huì)釋放更多的細(xì)胞因子……這些T細(xì)胞可以更好地靶向腫瘤并殺死它。在某些情況下，我們想要讓T細(xì)胞變得強(qiáng)大和更活躍，并且根據(jù)腫瘤類型，我們可能想要調(diào)低T細(xì)胞活化以幫助這些T細(xì)胞存活和增殖?！?/span>

對(duì)于由4-1BB共同刺激的CAR-T細(xì)胞，這些研究人員發(fā)現(xiàn)他們可以增加LCK分子的表達(dá)，從而增加這些細(xì)胞的活性。

Shou說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)LCK分子可以與CAR結(jié)合，從而增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的活化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，因此將有助于CAR-T細(xì)胞實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤殺傷作用。”

CAR-T細(xì)胞安全開(kāi)關(guān)功能

這些研究人員還報(bào)道了一種新的“安全開(kāi)關(guān)”機(jī)制以降低由CD28共同刺激的CAR-T細(xì)胞的活性。如果患者在實(shí)驗(yàn)性CAR-T細(xì)胞免疫療法中經(jīng)歷嚴(yán)重的副作用，那么醫(yī)生就可能使用這種安全開(kāi)關(guān)。

他們發(fā)現(xiàn)他們可以使用一種稱為SHP1的分子來(lái)降低T細(xì)胞活性。當(dāng)他們添加某種藥物時(shí)，SHP1會(huì)與CAR結(jié)合，從而降低CAR-T細(xì)胞的活性。

Shou說(shuō)，“在這種藥物的存在下，我們可以調(diào)低CAR-T細(xì)胞的活化。這種安全開(kāi)關(guān)的優(yōu)勢(shì)在于它不會(huì)殺死CAR-T細(xì)胞；只是暫時(shí)下調(diào)它們的活性?！?/span>

這些研究人員想要利用這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行調(diào)查，以改善針對(duì)白血病等血液癌癥的CAR-T細(xì)胞免疫療法，并潛在地改善針對(duì)實(shí)體瘤的實(shí)驗(yàn)性治療。

Shou說(shuō)，“CAR-T細(xì)胞免疫療法領(lǐng)域的科學(xué)家們?nèi)缃裣Ｍ鉀Q實(shí)體瘤問(wèn)題。實(shí)體瘤具有免疫抑制性微環(huán)境，因此需要更強(qiáng)的CAR-T細(xì)胞活化?！保ㄉ锕?Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)
http://meeting.bioon.com/2020cell-therapies?_token=liaodefeng