百時(shí)美施貴寶ide-cel治療多發(fā)性骨髓瘤(MM)在歐盟進(jìn)入加速評(píng)估

百時(shí)美施貴寶（BMS）與合作伙伴藍(lán)鳥生物（Bluebrid Bio）近日聯(lián)合宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已受理idecabtagene vicleucel（ide-cel，bb2121）的營銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）。EMA已確認(rèn)MAA的完整性，并已啟動(dòng)集中審查程序。今年3月，ide-cel被EMA授予了加速評(píng)估資格，其MAA審查周期將縮短至150天。
ide-cel是一種研究性B細(xì)胞成熟抗原（anti-BCMA）導(dǎo)向的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，開發(fā)用于復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者的治療，具體為：用于既往接受至少三種療法（包括免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的MM成人患者。
今年3月，BMS和藍(lán)鳥生物向美國FDA提交了ide-cel用于相同適應(yīng)癥的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）。但值得注意的是，今年5月中旬，F(xiàn)DA發(fā)布了一份拒絕受理通知書（refusal-to-file letter），拒絕受理BLA。經(jīng)過初步審查后，FDA認(rèn)為BLA中的化學(xué)、制造和控制（CMC）模塊需要進(jìn)一步細(xì)節(jié)來完成審查。但該機(jī)構(gòu)沒有要求提供額外的臨床或非臨床數(shù)據(jù)。BMS計(jì)劃在2020年7月底之前重新提交BLA。
ide-cel監(jiān)管申請(qǐng)文件基于關(guān)鍵II期KarMMa研究的結(jié)果。該研究中，128例先前接受過至少3種療法且對(duì)最后一種療法無效（根據(jù)國際骨髓瘤工作組[IMWG]的定義，治療60天內(nèi)對(duì)治療無應(yīng)答或病情進(jìn)展）的過度預(yù)治療（heavily pre-treated，即先前接受過多種療法）復(fù)發(fā)和難治性多發(fā)性骨髓瘤患者接受了ide-cel劑量水平為150-450 x 10E6 CAR+ T細(xì)胞治療。這些患者，先前接受過的治療方案中位數(shù)為6種，84%的患者對(duì)所有三種常用治療方案均難治，包括免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）、蛋白酶體抑制劑（PI）和抗CD38抗體；94%的患者對(duì)抗CD38抗體難治。中位隨訪時(shí)間為13.3個(gè)月。
該研究研究達(dá)到了總緩解率（ORR）的主要終點(diǎn)和完全緩解率（CR）的關(guān)鍵次要終點(diǎn)。安全性結(jié)果與先前報(bào)道的ide-cel數(shù)據(jù)一致。數(shù)據(jù)顯示：所有劑量水平的總緩解率（ORR）為73%，其中33%的患者獲得完全緩解（CR）或嚴(yán)格緩解（sCR）。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為10.7個(gè)月，有CR或sCR的患者中位DOR為19.0個(gè)月。中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.8個(gè)月，有CR或sCR患者的中位PFS為20.2個(gè)月。所有達(dá)到CR或sCR且可評(píng)估最小殘留?。∕RD）的患者均為MRD陰性。
各亞組間觀察到一致的臨床意義的益處，幾乎所有亞組的ORR均為50%或以上，包括老年和高?；颊??？偵嫫冢∣S）數(shù)據(jù)繼續(xù)趨于成熟，所有劑量水平的估計(jì)中值OS為19.4個(gè)月，12個(gè)月存活率為78%。結(jié)果支持ide-cel在150-450×10E6 CAR+T細(xì)胞的目標(biāo)劑量水平上的有利風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。詳細(xì)數(shù)據(jù)將在5月29日舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）2020年虛擬科學(xué)項(xiàng)目上報(bào)告。
百時(shí)美施貴寶細(xì)胞療法開發(fā)高級(jí)副總裁Stanley Franke醫(yī)學(xué)博士表示：“歐洲是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率最高的地區(qū)之一，病情復(fù)發(fā)且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案無效的患者需要新的治療方案來改善預(yù)后。我們將繼續(xù)與EMA合作，將ide-cel帶給正在與這種侵襲性血癌作斗爭(zhēng)的歐盟患者。”
ide-cel是第一個(gè)提交監(jiān)管審批針對(duì)BCMA靶點(diǎn)以及用于治療MM的CAR-T細(xì)胞療法。BCMA是一種在多發(fā)性骨髓瘤(MM)癌細(xì)胞上廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，這使其成為治療這種侵襲性血液癌癥的重要潛在靶點(diǎn)。
ide-cel的原理是在患者的T細(xì)胞上嵌合BCMA的受體，其制備過程為：從每例患者的血液中分離獲得T細(xì)胞，使用編碼BCMA抗原受體的慢病毒載體對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行修飾，使T細(xì)胞表面表達(dá)BCMA受體。治療時(shí)，MM患者先接受2種化療藥物（環(huán)磷酰胺和氟達(dá)拉濱）預(yù)處理，以殺死患者體內(nèi)現(xiàn)有的T細(xì)胞，隨后輸注bb2121，一旦輸注回患者體內(nèi)，ide-cel就開始尋找并殺死表達(dá)BCMA的細(xì)胞。
此前，ide-cel在2017年11月被美國FDA授予了治療R/R MM的突破性藥物資格（BTD），并且被歐盟EMA授予了治療R/R MM的優(yōu)先藥物資格（PRIME）。
ide-cel是百時(shí)美施貴寶和藍(lán)鳥生物共同開發(fā)、共同推廣和利潤分享協(xié)議的一部分。雙方的ide-cel綜合臨床開發(fā)項(xiàng)目包括用于早期治療MM的多項(xiàng)臨床研究（KarMMa-2、KarMMa-3、KarMMa-4），包括新診MM。
除了ide-cel之外，BMS和藍(lán)鳥生物也正在開發(fā)第二代anti-BCMA CAR-T療法bb2127，這是在第一代CAR-T療法ide-cel基礎(chǔ)上進(jìn)一步開發(fā)的產(chǎn)品，結(jié)合了一種PI3K抑制信號(hào)，可生產(chǎn)出一種富集“記憶T細(xì)胞”的CAR-T產(chǎn)品，這是一種壽命更長、更強(qiáng)效的T細(xì)胞亞群，具有改善的抗腫瘤活性。

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液學(xué)惡性腫瘤。近年來，盡管在化療、蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺衍生物和CD38靶向抗體方面取得了很大的進(jìn)展，但幾乎所有患者最終仍會(huì)復(fù)發(fā)。因此，對(duì)新治療方案存在著迫切需求。MM市場(chǎng)預(yù)計(jì)2027年將達(dá)到290億美元。
BCMA是一種極其重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，廣泛存在于MM細(xì)胞表面，近年來已成為MM和其他血液系統(tǒng)惡性腫瘤的一個(gè)非常熱門的免疫治療靶點(diǎn)。目前，針對(duì)BCMA開發(fā)的免疫療法超過20種，主要分為3類：嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（CAR-T，BMS/藍(lán)鳥生物、諾華為代表）、雙特異性抗體（BsAb，安進(jìn)為代表）、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC，葛蘭素史克為代表）。
今年1月和2月，葛蘭素史克（GSK）B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）belantamab mafodotin（GSK2857916，2.5mg/kg劑量）分別獲得了美國FDA的優(yōu)先審查、歐盟EMA的加速評(píng)估，用于治療既往已接受過多種療法（包括一種免疫調(diào)節(jié)劑、一種蛋白酶體抑制劑、一種抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）患者。
belantamab mafodotin有潛力成為上市的首個(gè)BCMA靶向療法。2017年，belantamab mafodotin獲美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）以及歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME），成為被授予BTD和PRIME的首個(gè)BCMA靶向制劑。
來自關(guān)鍵II期DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)顯示，在既往過度預(yù)治療（接受過的治療方案中位數(shù)：7種）的R/R MM患者中，belantamab mafodotin 2.5mg/kg劑量組的總緩解率（ORR）為31%（n=30/97），3.4mg/kg劑量組的ORR為34%（n=34/99），數(shù)據(jù)具有臨床意義。來自DREAMM-1研究的數(shù)據(jù)顯示，在BCMA陽性R/R MM患者中，belantamab mafodotin治療的ORR達(dá)到了60%。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國際研討會(huì)
http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2020cell-therapies？__token=liaodefeng