CD19靶向新型Fc優(yōu)化免疫增強單抗tafasitamab治療B細(xì)胞腫瘤療效強勁，總緩解率58.8%

MorphoSys和Incyte近日聯(lián)合公布了正在進行的單臂、開放標(biāo)簽II期L-MIND研究的長期隨訪結(jié)果。該研究在先前已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者中開展，正在評估CD19靶向新型Fc優(yōu)化免疫增強單抗tafasitamab（MOR208）聯(lián)合來那度胺治療的療效和安全性。此次公布的長期隨訪結(jié)果（截止2019年11月30日的兩年隨訪數(shù)據(jù)）證實了此前報告的初步分析數(shù)據(jù)。
在長期隨訪數(shù)據(jù)分析中，共80例接受tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療的患者被納入療效分析。經(jīng)過至少2年的隨訪，來自L-MIND研究的結(jié)果與初步分析結(jié)果一致，并證實：在不符合ASCT資格的r/r DLBCL患者中，tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療及隨后的tafasitamab單藥維持治療方案具有持久的緩解（DoR）和改善的總生存期（OS）。
具體數(shù)據(jù)為：在數(shù)據(jù)截止時，獨立審查委員會（IRC）的評估顯示，客觀緩解率（ORR）為58.8%（47/80）、完全緩解率（CR）為41.3%（33/80）、中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為34.6個月、中位總生存期（mOS）為31.6個月、中位無進展生存期（mPFS）為16.2個月。安全性概況與先前報道的tafasitamab聯(lián)合來那度胺的研究結(jié)果一致。全部療效和安全性數(shù)據(jù)將在2020年6月11日-14日舉行的第25屆歐洲血液學(xué)（EHA）年會上公布。
MorphoSys首席研發(fā)官Malte Peters博士表示：“我們對L-MIND研究的長期數(shù)據(jù)感到非常鼓舞，這些數(shù)據(jù)證實了先前報告的初步分析結(jié)果，tafasitamab與來那度胺聯(lián)合應(yīng)用有潛力解決r/r DLBCL患者群體中存在的重大醫(yī)療需求，我們正在努力實現(xiàn)我們的關(guān)鍵優(yōu)先事項，使tafasitamab可用于符合條件的患者?！?/span>
tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強單克隆抗體，開發(fā)用于治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤，CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個明確生物標(biāo)志物。目前，tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療r/r DLBCL的生物制品許可申請（BLA）正在接受美國FDA的優(yōu)先審查，目標(biāo)行動日期為2020年8月30日。
2010年，MorphoSys從Xencor公司授權(quán)獲得了tafasitamab在全球范圍內(nèi)獨家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。今年1月，MorphoSys與Incyte簽訂一項價值20億美元的全球合作及許可協(xié)議，進一步在全球開發(fā)和商業(yè)化tafasitamab。如果獲得批準(zhǔn)，MorphoSys與Incyte將在美國共同將tafasitamab商業(yè)化，而Incyte擁有美國以外市場的獨家商業(yè)化權(quán)利。根據(jù)協(xié)議，Incyte向MorphoSys支付一筆7.5億美元預(yù)付款，并向MorphoSys投資1.5億美元購買其美國存托股票。根據(jù)特定的開發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)化里程碑的實現(xiàn)情況，MorphoSys還將有資格獲得高達11億美元的里程碑付款。
B細(xì)胞各發(fā)育階段CD19表達及tafasitamab作用機制
tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc增強單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進行了修飾（包含2個氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實通過結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。
目前，tafasitamab正被開發(fā)用于2種B細(xì)胞惡性腫瘤，包括DLBCL和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。在全球范圍內(nèi)，DLBCL是成人中最常見類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL則是成人中最常見的白血病類型。監(jiān)管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性藥物資格（BTD），聯(lián)合來那度胺治療不適合大劑量化療（HDC）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，F(xiàn)DA授予tafasitamab治療r/r DLBCL的快速通道資格（FTD）。同樣在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治療DLBCL和CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）的孤兒藥資格。
tafasitamab治療B細(xì)胞惡性腫瘤——DLBCL展現(xiàn)強勁療效
在美國，BLA的提交，基于來自tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療r/r DLBCL患者的L-MIND研究的初步分析結(jié)果以及評估來那度胺單藥治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果的回顧性觀察性研究Re-MIND中匹配對照隊列的結(jié)果。
——L-MIND：是一項單臂、開放標(biāo)簽II期研究，正在評估tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療既往已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。
2019年5月，L-MIND研究達到了主要終點：tafasitamab+來那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個月時，中位無進展生存期（PFS）為12.1個月；緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.7個月。中位隨訪19.6個月時，中位總生存期（OS）尚未達到（95%CI:18.3個月-NR），12個月生存率為73.3%。
——Re-MIND：是一項針對現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)的觀察性、回顧性研究，旨在分離tafasitamab在與來那度胺聯(lián)合用藥方案中的貢獻，并證明聯(lián)合治療的效果。研究比較了r/r DLBCL患者接受來那度胺單藥治療的真實世界應(yīng)答數(shù)據(jù)和在L-MIND研究中tafasitamab與來那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果。該研究收集了美國和歐洲現(xiàn)實世界中接受來那度胺單藥治療的490例不符合移植資格的R/R DLBCL患者數(shù)據(jù)，其中76例與L-MIND研究中76例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配。
分析顯示，研究達到了主要終點：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法具有臨床優(yōu)勢。具體數(shù)據(jù)為：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法在主要終點ORR方面具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著優(yōu)越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要終點方面也觀察到一致的優(yōu)越性，包括：完全緩解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、總生存期（中位OS：未達到 vs 9.3個月，p＜0.0008）。
“CAR-T殺手”：tafasitamab將向已上市2款CD19 CAR-T療法發(fā)起挑戰(zhàn)

有分析師指出，tafasitamab上市后，將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規(guī)小分子或生物療法不同，這是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細(xì)胞，并在體外進行基因修飾使T細(xì)胞表達一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，尋找表達CD19的癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。
療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，需要耗費一定時間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數(shù)十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細(xì)胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來巨大的沖擊。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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