Nature：突破！科學(xué)家成功對T細(xì)胞重編程來改善癌癥免疫療法的功效

日前，一項刊登在國際雜志Nature上的研究報告中，來自圣猶大兒童研究醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種有效增強癌癥免疫療法的新型治療策略，其或能有效減緩腫瘤的生長并延長患癌小鼠的壽命。本文研究發(fā)現(xiàn)或能為開發(fā)更有效的過繼細(xì)胞療法（adoptive cell therapy）提供一種有希望的策略，比如CAR T細(xì)胞療法；免疫療法旨在利用患者機(jī)體自身的腫瘤特異性T細(xì)胞來進(jìn)行癌癥治療，當(dāng)這些T細(xì)胞被重新輸入到患者機(jī)體之前，研究人員會對其進(jìn)行收集、功能擴(kuò)展等操作，當(dāng)重新輸入到患者體內(nèi)后，有些患者會對療法產(chǎn)生顯著性的反應(yīng)，而過繼細(xì)胞療法或許無法有效抵御實體瘤。

圖片來源：Jun Wei et al.Nature (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1821-z

研究者Hongbo Chi說道，我們的目的就是增加腫瘤特異性T細(xì)胞的持久性及其抗腫瘤效率，本文研究發(fā)現(xiàn)或能為我們提供一種方法，即重編程腫瘤特異性T細(xì)胞使其像長壽原始或記憶T細(xì)胞一樣具有持久性，同時還能像功能正常的效應(yīng)T細(xì)胞一樣表現(xiàn)出強大的殺傷活性。

文章中，研究人員利用CRISPR-Cas9技術(shù)在腫瘤特異性T細(xì)胞中識別出了一種特殊的酶類分子，該分子類似于“制動器”，其能關(guān)閉機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，當(dāng)這種名為REGNASE-1的酶類分子被剔除后，T細(xì)胞就會變得長壽，且療效及在腫瘤中的積累量就會增加，當(dāng)利用缺失REGNASE-1的T細(xì)胞治療白血病和黑色素瘤小鼠時，小鼠的壽命會延長，而且相比常規(guī)T細(xì)胞（野生型）治療的小鼠而言，這些小鼠機(jī)體中的腫瘤尺寸也縮小了。

研究者Jun Wei說道，此前研究者發(fā)現(xiàn)REGNASE-1能夠限制T細(xì)胞的激活，而本文研究中我們發(fā)現(xiàn)，REGNASE-1同樣也能抑制兩種重要的T細(xì)胞信號通路；研究人員利用CRISPR-Cas9進(jìn)行篩查后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子BATF和TCF-1或許能作為REGNASE-1的靶點；研究者指出，BATF能夠驅(qū)動T細(xì)胞的代謝從而增強T細(xì)胞的積累及殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，而TCF-1則能夠促進(jìn)T細(xì)胞長壽，傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，上述過程是相互作用的，增加T細(xì)胞的抗腫瘤活性意味著T細(xì)胞變得更加長壽了，而本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)實際上或許并非這樣。

研究者表示，聯(lián)合療法或許是癌癥免疫療法獲得臨床成功的關(guān)鍵，為此，研究人員還想對這一研究發(fā)現(xiàn)的臨床潛力提供更多的見解，通過進(jìn)行第二次CRISPR-Cas9篩選后，研究人員鑒別出了兩種更具關(guān)聯(lián)的分子，當(dāng)這些分子（信號因子PTPN2和SOCS1）與REGNASE-1一起被剔除后，小鼠機(jī)體中T細(xì)胞在癌癥免疫療法中的表現(xiàn)會被明顯改善， PTPN2和SOCS1分子或許并不依賴于REGNASE-1而發(fā)揮作用。后期研究人員還會進(jìn)行更為深入的研究來闡明如何通過靶向作用REGNASE-1來開發(fā)新型的抗癌療法。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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