CAR-T殺手！140億！Incyte與MorphoSys達成合作，開發(fā)CD19靶向單抗tafasitamab，治療B細(xì)胞腫瘤！

MorphoSys是一家致力于為重癥患者開發(fā)創(chuàng)新和差異化療法的德國生物制藥公司。近日，該公司宣布已與Incyte公司簽訂了一項全球合作及許可協(xié)議，以進一步開發(fā)和商業(yè)化MorphoSys專有的抗CD19抗體tafasitamab（MOR208），這是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強單克隆抗體，CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個明確生物標(biāo)志物。
目前，tafasitamab正處于臨床開發(fā)，用于治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤。在2019年12月底，MorphoSys向美國FDA提交了一份生物制品許可申請（BLA），尋求批準(zhǔn)tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。FDA預(yù)計將在2020年年中做出批準(zhǔn)決定。在歐盟方面，tafasitamab上述適應(yīng)癥的營銷授權(quán)申請（MAA）預(yù)計2020年中提交至歐洲藥品管理局（EMA）。
根據(jù)協(xié)議，MorphoSys將收到一筆7.5億美元的預(yù)付款。此外，Incyte還將向MorphoSys投資1.5億美元，以簽署協(xié)議時的股價溢價購買MorphoSys的美國存托股票（ADS）。根據(jù)特定的開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)化里程碑的實現(xiàn)情況，MorphoSys還將有資格獲得高達11億美元的里程碑付款。MorphoSys還將獲得基于tafasitamab在美國以外凈銷售額、比例為百分之十幾至二十幾的分層特許權(quán)使用費。
在美國，MorphoSys和Incyte將共同商業(yè)化tafasitamab，MorphoSys將領(lǐng)導(dǎo)商業(yè)化戰(zhàn)略，并將記錄tafasitamab的所有銷售收入，雙方以50:50平攤利潤和虧損。在美國以外地區(qū)，Incyte將擁有獨家商業(yè)化權(quán)利，并將領(lǐng)導(dǎo)商業(yè)化戰(zhàn)略，記錄tafasitamab的所有銷售收入，并支付MorphoSys在美國以外市場凈銷售額的特許權(quán)使用費。此外，雙方還將以55(Incyte):45（MorphoSys）的比例分?jǐn)偱c全球和美國特定試驗相關(guān)的開發(fā)成本。Incyte將為美國以外地區(qū)的特定試驗支付100%的未來開發(fā)成本。
雙方已同意在r/r DLBCL、一線DLBCL以及其他適應(yīng)癥（如濾泡性淋巴瘤[FL]、邊緣區(qū)淋巴瘤[MZL]、慢性淋巴細(xì)胞白血病[CLL]）中廣泛聯(lián)合開發(fā)tafasitamab。Incyte將負(fù)責(zé)在r/r B細(xì)胞惡性腫瘤中啟動PI3Kδ抑制劑parsaclisib和tafasitamab的聯(lián)合研究。此外，Incyte將負(fù)責(zé)領(lǐng)導(dǎo)CLL的潛在注冊研究以及r/r FL/MZL的一項III期研究。MorphoSys將繼續(xù)負(fù)責(zé)目前正在進行的tafasitamab治療非霍奇金淋巴瘤（NHL）、CLL、r/r DLBCL和一線DLBCL的臨床試驗。雙方將共同承擔(dān)啟動更多全球試驗的責(zé)任，Incyte計劃在包括中國、日本在內(nèi)的更多國家推進tafasitamab開發(fā)。
MorphoSys與Incyte之間的協(xié)議，包括股權(quán)投資，須經(jīng)美國反壟斷當(dāng)局以及德國和奧地利反壟斷當(dāng)局批準(zhǔn)，并在滿足監(jiān)管條件后立即生效。
B細(xì)胞各發(fā)育階段CD19表達及tafasitamab作用機制
tafasitamab是一種靶向CD19的人源化Fc增強單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進行了修飾（包含2個氨基酸取代S239D和I332E），通過提高對效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實通過結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。
目前，tafasitamab正被開發(fā)用于2種B細(xì)胞惡性腫瘤，包括DLBCL和慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）。在全球范圍內(nèi)，DLBCL是成人中最常見類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL則是成人中最常見的白血病類型。監(jiān)管方面，F(xiàn)DA在2017年10月授予了tafasitama突破性藥物資格（BTD），聯(lián)合來那度胺治療不適合大劑量化療（HDC）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，F(xiàn)DA授予tafasitamab治療r/r DLBCL的快速通道資格（FTD）。同樣在2014年，F(xiàn)DA和EMA授予tafasitamab治療DLBCL和CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）的孤兒藥資格。
tafasitamab治療B細(xì)胞惡性腫瘤——DLBCL展現(xiàn)強勁療效
在美國，BLA的提交，基于來自tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析結(jié)果以及評估來那度胺單藥治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果的回顧性觀察性研究Re-MIND中匹配對照隊列的結(jié)果。
——L-MIND：是一項單臂、開放標(biāo)簽II期研究，正在評估tafasitamab聯(lián)合來那度胺治療既往已接受至少一種但不超過3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。 
今年5月，L-MIND研究達到了主要終點：tafasitamab+來那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個月時，中位無進展生存期（PFS）為12.1個月；緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為21.7個月。中位隨訪19.6個月時，中位總生存期（OS）尚未達到（95%CI:18.3個月-NR），12個月生存率為73.3%。
——Re-MIND：是一項針對現(xiàn)實世界數(shù)據(jù)的觀察性、回顧性研究，旨在分離tafasitamab在與來那度胺聯(lián)合用藥方案中的貢獻，并證明聯(lián)合治療的效果。研究比較了r/r DLBCL患者接受來那度胺單藥治療的真實世界應(yīng)答數(shù)據(jù)和在L-MIND研究中tafasitamab與來那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果。該研究收集了美國和歐洲現(xiàn)實世界中接受來那度胺單藥治療的490例不符合移植資格的R/R DLBCL患者數(shù)據(jù)，其中76例與L-MIND研究中76例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配。
分析顯示，研究達到了主要終點：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法具有臨床優(yōu)勢。具體數(shù)據(jù)為：與來那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來那度胺組合療法在主要終點ORR方面具有統(tǒng)計學(xué)上的顯著優(yōu)越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要終點方面也觀察到一致的優(yōu)越性，包括：完全緩解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、總生存期（中位OS：未達到 vs 9.3個月，p＜0.0008）。
“CAR-T殺手”：tafasitamab將向已上市2款CD19 CAR-T療法發(fā)起挑戰(zhàn)
有分析師指出，tafasitamab上市后，將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規(guī)小分子或生物療法不同，這是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細(xì)胞，并在體外進行基因修飾使T細(xì)胞表達一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，尋找表達CD19的癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。
療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對每例患者單獨制備，需要耗費一定時間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價數(shù)十萬美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細(xì)胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢必將對Kymriah和Yescarta帶來巨大的沖擊。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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