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Nat Biotechnol：為CAR-T細(xì)胞療法設(shè)計一個緊急停止開關(guān)

來源:世聯(lián)博研(Bioexcellence)

與放療和化療不同的是，免疫療法激活人體的免疫系統(tǒng)來攻擊癌細(xì)胞。近年來，它已被證實(shí)在治療白血病、淋巴瘤和其他液體癌癥方面非常成功。

作為一種免疫療法，嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞（CAR-T）涉及提取患者體內(nèi)的T細(xì)胞，對它們進(jìn)行基因改造使得它們能夠識別和殺死癌細(xì)胞。然而，當(dāng)這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞靶向?qū)嶓w瘤時，它們也可以攻擊健康組織，從而導(dǎo)致毒副作用、主要器官損傷甚至可能導(dǎo)致死亡。
當(dāng)癌癥患者的生命遇到危險時，一種小分子可關(guān)閉CAR-T細(xì)胞，圖片來自EPFL。
在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士洛桑聯(lián)邦高等理工學(xué)院和洛桑大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員開發(fā)出一種新的基于計算設(shè)計蛋白（computationally designed proein，即通過計算方法設(shè)計出的蛋白）的方法，可根據(jù)指令關(guān)閉這些經(jīng)過基因改造的CAR-T細(xì)胞---一種為治療反應(yīng)不佳的患者設(shè)計的緊急停止開關(guān)。這種稱為STOP-CAR的控制開關(guān)已在注入前列腺癌細(xì)胞的小鼠身上進(jìn)行了測試和驗(yàn)證。這一發(fā)現(xiàn)可能加快以前被認(rèn)為風(fēng)險太大的新型CAR-T細(xì)胞療法的臨床開發(fā)。相關(guān)研究結(jié)果于2020年2月3日在線發(fā)表在Nature Biotechnology期刊上，論文標(biāo)題為“A computationally designed chimeric antigen receptor provides a small-molecule safety switch for T-cell therapy”。

活的藥物

從根本上講，這種控制開關(guān)的工作方式與現(xiàn)有技術(shù)幾乎相同。T細(xì)胞是從患者的血液中提取出來的，然后對它們進(jìn)行基因改造，這樣嵌合抗原受體（CAR）就會在它們的表面上表達(dá)。CAR使得這些經(jīng)過基因改造的T細(xì)胞能夠識別并結(jié)合癌細(xì)胞。接著，一種信號產(chǎn)生，從而指示這些T細(xì)胞發(fā)起攻擊。

在這一點(diǎn)上，這種新方法有所不同。這些研究人員通過使用計算設(shè)計蛋白方法，重新設(shè)計了CAR受體，使得在它結(jié)合腫瘤抗原時產(chǎn)生的信號可被關(guān)閉，從而有效地讓T細(xì)胞失去功能。

這種控制開關(guān)涉及將一種小分子作為單獨(dú)的藥物給予患者。CAR-T細(xì)胞包含一對天然結(jié)合的蛋白，這對蛋白在CAR受體和T細(xì)胞內(nèi)部結(jié)構(gòu)之間傳遞信息。這種小分子破壞了這些蛋白之間的相互作用，從而破壞了這種信號并有效地關(guān)閉了這些T細(xì)胞。

論文共同通訊作者、洛桑聯(lián)邦高等理工學(xué)院生物工程研究所助理教授Bruno Correia解釋道，“這種控制開關(guān)的真正優(yōu)勢在于如果我們停止給予這種小分子，我們就能夠再次開啟CAR-T細(xì)胞。如果CAR-T細(xì)胞對患者的健康構(gòu)成威脅，那么它們也無需被破壞。這種控制開關(guān)使得我們能夠精確控制免疫療法的作用。”

好處不止于此。已有觀察表明長時間暴露于抗原會導(dǎo)致T細(xì)胞功能衰竭。暫時關(guān)閉CAR-T細(xì)胞可使得它們有時間休息和恢復(fù)健康。

論文共同通訊作者、洛桑大學(xué)路德維希癌癥研究所主任George Coukos說，“這項(xiàng)研究本身及其潛力確實(shí)令人興奮，但是我認(rèn)為這也說明了精心策劃的跨學(xué)科合作可以產(chǎn)生重大的科學(xué)突破。通過與洛桑聯(lián)邦高等理工學(xué)院和我們在這個地區(qū)的其他合作機(jī)構(gòu)合作，我們希望將STOP-CAR-T細(xì)胞療法盡快地帶來癌癥患者?！保ㄊ缆?lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）