CAR-T細(xì)胞療法殺手！CD19靶向新型Fc優(yōu)化免疫增強(qiáng)單抗tafasitamab治療B細(xì)胞腫瘤展現(xiàn)強(qiáng)勁療效！

MorphoSys是一家臨床階段的德國(guó)生物制藥公司，致力于為重癥患者開(kāi)發(fā)創(chuàng)新和差異化的療法。值得一提的是，就在昨日，采用MorphoSys專有的抗體技術(shù)產(chǎn)品Tremfya?（中文商品名：特諾雅，通用名：guselkumab，古塞奇尤單抗）獲得中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在內(nèi)地上市，該藥為強(qiáng)生旗下產(chǎn)品，用于適合系統(tǒng)性治療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者。

近日，MorphoSy公司宣布，評(píng)估tafasitamab（MOR208）一線治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的Ib期研究已完成首例患者給藥。tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單克隆抗體，CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)明確生物標(biāo)志物。

此次開(kāi)展的Ib期研究是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)、多中心研究，在新診斷的、未經(jīng)治療的DLBCL成人患者中開(kāi)展，正在評(píng)估tafasitamab+R-CHOP（利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿、潑尼松）方案、tafasitamab+來(lái)那度胺+R-CHOP方案的安全性和初步療效。研究的主要終點(diǎn)是治療出現(xiàn)的不良事件（TEAE）的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，關(guān)鍵的次要終點(diǎn)包括治療結(jié)束時(shí)的客觀緩解率（ORR）和PET陰性完全緩解率（CR）。

MorphoSys公司首席開(kāi)發(fā)官M(fèi)alte Peters博士表示：“這對(duì)于我們是一個(gè)很好的機(jī)會(huì)，可以將tafasitamab的臨床開(kāi)發(fā)擴(kuò)展到一線DLBCL治療?；谖覀兡壳霸趶?fù)發(fā)和難治性（R/R）DLBCL中看到的令人鼓舞的結(jié)果，我們現(xiàn)在期待著探索tafasitamab聯(lián)合R-CHOP方案、tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺和R-CHOP方案在新診斷的DLBCL患者中的潛力。這項(xiàng)Ib期研究將為隨后的一線治療DLBCL的III期研究奠定基礎(chǔ)。DLBCL是一種極具攻擊性和挑戰(zhàn)性的疾病，我們希望通過(guò)添加tafasitamab和來(lái)那度胺來(lái)改善當(dāng)前的R-CHOP治療標(biāo)準(zhǔn)，為這些危重患者提供一種潛在的新治療選擇?！?/p>

CD19：免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域最熱門的靶點(diǎn)

CD19是一種非常重要的B細(xì)胞生物標(biāo)志物，在B細(xì)胞上廣泛表達(dá)，可增強(qiáng)B細(xì)胞受體（BCR）信號(hào)傳導(dǎo)，這對(duì)B細(xì)胞存活非常重要。因此，CD19是治療多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)理想靶點(diǎn)。根據(jù)美國(guó)癌癥研究所（CRI）2019年9月在《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》上發(fā)表的文章《Immuno-oncology drug development goes global》，在近兩年，CD19已超越PD-1和PD-L1成為最熱門的免疫腫瘤學(xué)靶點(diǎn)，同時(shí)也是最熱門的細(xì)胞療法靶點(diǎn)。

TOP15免疫腫瘤學(xué)靶點(diǎn)

tafasitamab是一種靶向CD19的人源化Fc增強(qiáng)單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含2個(gè)氨基酸取代S239D和I332E），通過(guò)提高對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實(shí)通過(guò)結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。

目前，tafasitamab正被開(kāi)發(fā)用于2種B細(xì)胞惡性腫瘤，包括DLBCL和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。在全球范圍內(nèi)，DLBCL是成人中最常見(jiàn)類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL則是成人中最常見(jiàn)的白血病類型。監(jiān)管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性藥物資格（BTD），聯(lián)合來(lái)那度胺治療不適合高劑量化療（HDC）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）的復(fù)發(fā)或難治性（R/R）DLBCL患者。2014年，F(xiàn)DA授予tafasitamab治療R/R DLBCL的快速通道資格（FTD）。同樣在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治療DLBCL和CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）的孤兒藥資格。

B細(xì)胞各發(fā)育階段CD19表達(dá)及tafasitamab作用機(jī)制

當(dāng)前，MorphoSys公司正在開(kāi)展多項(xiàng)組合療法研究：（1）II期L-MIND研究，評(píng)估tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺治療既往已接受至少一種但不超過(guò)3種系統(tǒng)療法、不符合HDC和ASCT資格的R/R DLBCL患者；（2）關(guān)鍵II/III期研究B-MIND，評(píng)估tafasitamab聯(lián)合化療藥物苯達(dá)莫司汀治療不符合HDC和ASCT資格的R/R DLBCL患者，該研究的III期部分于今年11月通過(guò)了無(wú)效分析，根據(jù)IDMC推薦，入組患者將由當(dāng)前的330例擴(kuò)展至450例，預(yù)計(jì)2022年Q1獲得頂線結(jié)果；（3）II期研究COSMOS，評(píng)估tafasitamab聯(lián)合idelalisib或venetoclax治療既往已接受BTK抑制劑（如ibrutinib）治療的R/R CLL/SLL患者。

tafasitamab治療B細(xì)胞惡性腫瘤——DLBCL展現(xiàn)強(qiáng)勁療效

今年5月，L-MIND研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：tafasitamab+來(lái)那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個(gè)月時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.1個(gè)月；緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.7個(gè)月。中位隨訪19.6個(gè)月時(shí)，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到（95%CI:18.3個(gè)月-NR），12個(gè)月生存率為73.3%。

今年10月底，現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)研究R-MIND達(dá)到主要終點(diǎn)：與來(lái)那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來(lái)那度胺組合療法具有臨床優(yōu)勢(shì)。該研究收集了美國(guó)和歐洲現(xiàn)實(shí)世界中接受來(lái)那度胺單藥治療的490例不符合移植資格的R/R DLBCL患者數(shù)據(jù)，其中76例與L-MIND研究中80例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配。數(shù)據(jù)顯示，與來(lái)那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來(lái)那度胺組合療法在主要終點(diǎn)ORR方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)越性（67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要終點(diǎn)方面也觀察到一致的優(yōu)越性，包括：CR（39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、OS（未達(dá)到 vs 9.3個(gè)月，p＜0.0008）。

基于L-MIND研究結(jié)果，MorphoSys公司已啟動(dòng)向美國(guó)FDA滾動(dòng)提交tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺治療R/R DLBCL的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），在歐盟方面預(yù)計(jì)2020年中期完成營(yíng)銷授權(quán)申請(qǐng)（MAA）提交。目前，該公司已經(jīng)完成美國(guó)市場(chǎng)的營(yíng)銷隊(duì)伍部署，為tafasitamab 2020年在美國(guó)的商業(yè)化做好了準(zhǔn)備。歐洲方面，tafasitamab預(yù)計(jì)2021年將上市。

“CAR-T殺手”：tafasitamab將向已上市2款CD19 CAR-T療法發(fā)起挑戰(zhàn)

有分析師指出，tafasitamab上市后，將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規(guī)小分子或生物療法不同，這是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細(xì)胞，并在體外進(jìn)行基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，尋找表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。

療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對(duì)每例患者單獨(dú)制備，需要耗費(fèi)一定時(shí)間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價(jià)數(shù)十萬(wàn)美元，而tafasitamab可以控制的非常低。

有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細(xì)胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢(shì)必將對(duì)Kymriah和Yescarta帶來(lái)巨大的沖擊。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)

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