Cancer Discov：導(dǎo)致癌細(xì)胞出現(xiàn)CAR-T耐受性的原因

-在最近一項(xiàng)研究中，賓夕法尼亞大學(xué)艾布拉姆森癌癥中心的研究人員描述了癌細(xì)胞的死亡受體信號(hào)途徑如何影響其對(duì)CAR T細(xì)胞的耐受性。這些發(fā)現(xiàn)可能為CAR T療法受性的血液癌患者提供治療方面指導(dǎo)。相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近的《Cancer Discovery》雜志上。

CAR T細(xì)胞療法是通過修飾患者自身的T細(xì)胞，以靶向和殺傷體內(nèi)的癌細(xì)胞。這些細(xì)胞被注入患者體內(nèi)后，它們會(huì)擴(kuò)增并且靶向攻擊表達(dá)特異性受體蛋白的癌細(xì)胞。在急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）患者中中，約有10％至20％的患者患有對(duì)CAR T細(xì)胞產(chǎn)生了耐受性，但直到現(xiàn)在，研究人員仍不了解原因。

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“大多數(shù)理論都圍繞著T細(xì)胞的缺陷，但是我們的研究表明，問題出在癌細(xì)胞本身的死亡信號(hào)通路，它阻止了T細(xì)胞發(fā)揮作用”。共同作者M(jìn)arco Ruella博士說道。

研究人員首先對(duì)稱為Nalm6的ALL細(xì)胞系進(jìn)行了基于全基因組CRISPR / Cas9的篩選，以分離與CAR T耐受性產(chǎn)生相關(guān)的信號(hào)途徑。研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有抗CAR T治療的細(xì)胞中，都有細(xì)胞死亡信號(hào)途徑的基因（FADD，BID，CASP8和TNFRSF10B）的活性下降的現(xiàn)象，而抗細(xì)胞死亡途徑所需的基因（CFLAR，TRAF2和BIRC2）則表達(dá)水平較高。當(dāng)他們?cè)趧?dòng)物模型中對(duì)此進(jìn)行測(cè)試時(shí)，其效果甚至超過了他們?cè)隗w外觀察到的效果。進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞的這些變異導(dǎo)致癌細(xì)胞的生存期延長(zhǎng)以及T細(xì)胞功能障礙。

之后，該團(tuán)隊(duì)分析了來(lái)自患者群體中應(yīng)答者和非應(yīng)答者的白血病細(xì)胞和T細(xì)胞（輸注前后）中的基因表達(dá)情況。他們發(fā)現(xiàn)，在兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，癌細(xì)胞中的死亡受體信號(hào)傳導(dǎo)途徑與對(duì)CAR治療的反應(yīng)性直接相關(guān)，進(jìn)一步表明死亡受體信號(hào)傳導(dǎo)是ALL患者對(duì)CAR T治療產(chǎn)生耐受性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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