Cell綜述深度解讀！免疫細胞療法的現(xiàn)狀及未來展望

細胞療法是一種全新的藥物開發(fā)模式，在這一類療法中，免疫細胞療法被證明是最有潛力的，如今研究人員已經(jīng)證明了其在癌癥和傳染性疾病治療中的臨床益處，而且這些療法與傳統(tǒng)療法之間有許多不同的特性，包括其能夠根據(jù)需要進行擴展和收縮，并在一次應用后的數(shù)月或數(shù)年內調節(jié)機體的治療效果；由于在基礎免疫學、基因功能、基因編輯和合成生物學方面的持續(xù)應用和進步，如今免疫細胞療法的復雜性得到了極大的擴展，這就能夠提高免疫細胞療法的有效性和安全性，同時也能增加其治療疾病的潛力。

圖片來源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

日前，一篇發(fā)表在國際雜志Cell上題為“The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies”的綜述文章中，來自斯坦福大學醫(yī)學院等機構的研究人員論述了免疫細胞療法在癌癥、傳染性疾病和自身免疫性疾病治療上的應用現(xiàn)狀，同時還討論了在細胞工程學上克服當前障礙的進展等。

細胞作為治療性制劑的變革潛力在20世紀中葉的時候被科學家們首次認識到，當時研究人員發(fā)現(xiàn)，當出現(xiàn)創(chuàng)傷、手術和一些醫(yī)學狀況時，輸注紅細胞會明顯改善患者的治療和預后，隨后血小板的輸注和骨髓移植也顯著提高了血液系統(tǒng)疾病患者的存活率。近代，隨著免疫學、分子生物學和病毒學研究領域的進展，以及細胞制造和基因工程技術的進步，研究人員對免疫細胞療法的開發(fā)產(chǎn)生了極大的興趣，其中T細胞療法被認為是該類療法中最先進的。過繼轉移性腫瘤浸潤T細胞和表達能識別腫瘤抗原的重組T細胞受體的T細胞在某些實體瘤中的反應率讓人印象非常深刻，而且嵌合抗原受體修飾的T細胞在治療對所有標準制劑耐受的B細胞惡性腫瘤中也展現(xiàn)出了巨大潛力，同時病毒特異性的毒性T淋巴細胞（CTLs）也能夠潛在控制免疫力低下宿主機體中的某些病毒感染。

這一領域的成功使得免疫細胞療法從研究機構所進行的小規(guī)模研究擴展到了全球性的商業(yè)應用，免疫生物學和合成生物學的持續(xù)發(fā)展、基因工程和基因編輯在臨床級別的快速發(fā)展也使得免疫細胞療法在未來幾十年內會給人類健康帶來巨大的影響。

治療癌癥的T細胞療法：過繼轉移性的腫瘤浸潤淋巴細胞

20世紀80年代和90年代進行的研究表明，通過輸注體外擴增的自體腫瘤浸潤T細胞（TILs）外加重組人類白介素-2（rhIL-2），或能使得25%-50%的轉移性惡性黑色素瘤患者經(jīng)歷長期的疾病緩解，這些令人印象深刻的結果具有開創(chuàng)性的意義，因為其能為人類腫瘤特異性T細胞介導的免疫力提供無可辯駁的證據(jù)，同時還能為作為T細胞識別癌癥基礎的自我和新型抗原提供分子定義；其它研究則表明，淋巴細胞減少所誘導的平衡性細胞因子水平的升高在支持過繼轉移T細胞擴展過程中所扮演的關鍵角色，這就表明，淋巴剔除療法或許是治療癌癥的有效過繼T細胞策略中的關鍵組分，盡管TIL療法在腫瘤學中的總體臨床效應非常有限，部分是因為從非黑色素瘤癌癥患者體內產(chǎn)生的生物活性的TILs或許并不充足，但在個別轉移性結直腸癌或乳腺癌患者治療中，通過輸注富含病人特異性新抗原的TILs后，研究人員也觀察到了非常有潛力的結果。

治療感染性疾病的T細胞療法：病毒特異性的T細胞療法

20世紀90年代早期，臨床研究人員觀察到，一些接受異體造血干細胞移植后出現(xiàn)白血病復發(fā)的部分患者在輸注來自供體的T細胞后，疾病會得到緩解，這些研究結果最終為T細胞介導的抗白血病效應及其治療無法控制的病毒性感染提供了令人信服的證據(jù)，這種情況并不多見；在患有嚴重免疫抑制的患者中，異體病毒特異性的細胞毒性T淋巴細胞（CTLs）會誘發(fā)機體對EB病毒感染及相關淋巴瘤等疾病產(chǎn)生較高的反應率，盡管研究人員使用了最小的MHC匹配的產(chǎn)品，但對移植物抵御宿主疾病似乎證據(jù)有限。作用效力取決于異體細胞有限的排斥反應，因為受體沒有免疫活性，而移植物抗宿主疾?。℅VHD）的缺失或許是由于CTL產(chǎn)品中并沒有原始T細胞的有限活性所致。如今，病毒特異性的CTLs已經(jīng)可以用來治療多種病毒感染了，其能夠涵蓋絕大多數(shù)HLA等位基因，因此，大多數(shù)患者都可能會獲得合適的產(chǎn)品，而私人投資也會尋求這種療法的商業(yè)化，這產(chǎn)品的成功也提高了研究人員利用病毒特異性的CTLs來靶向作用病毒相關癌癥的前景，比如EBV、乙肝病毒和其它病毒感染等，然而，由于病毒相關癌癥的患者仍然會保留足夠的機體免疫力來拒絕異體細胞產(chǎn)品，因此研究人員重點還要關注采用過繼性轉移的異體病毒特異性CTLs或對遺傳工程化修飾的病毒活性TCRs，因此這或許與前面所討論地利用非病毒導向的T細胞癌癥療法或許并不相同。

圖片來源：Evan W. Weber, et al. Cell, doi:10.1016/j.cell.2020.03.001

治療免疫性疾病和其它疾病的T細胞療法

最近，研究人員通過創(chuàng)新性地利用效應CAR T細胞來治療自身免疫性疾病，開發(fā)出了嵌合自體抗體受體（CAARs），CAARs類似于典型的CARs，不同之處在于其胞外抗原結合結構域能靶向作用自我反應性B細胞的受體，研究人員利用尋常型天皰瘡小鼠模型進行研究，其自我反應性B細胞能靶向作用介導皮膚損傷的橋粒芯蛋白（desmogleins），攜帶橋粒芯蛋白3胞外結構域且能表達CAAR的T細胞能夠特異性靶向作用致病性B細胞，從而達到治愈疾病的目的，這項研究結果表明，CAAR T細胞能夠用于B細胞所介導的自身免疫性疾病（特殊的自體抗原能夠被很好地定義）的治療中，比如類風濕性關節(jié)炎和紅斑狼瘡等。

在最近的一項研究報告中，研究人員利用CAR T細胞靶向作用成纖維細胞活性蛋白（FAP），從而來預防纖維變性誘導的心肌病蛋白尿模型的纖維化表現(xiàn)；纖維化被誘導了4周時間，而CAR T細胞則在誘導刺激后的1周給藥，CAR T細胞能浸潤到心臟中，并誘導對反應性成纖維細胞的殺傷作用，并減少纖維化，最終改善心臟功能，研究人員在12周的時間內并未觀察到明顯的毒性事件，這或許就反映了在炎性心肌組織成纖維細胞中表達的FAP和正常組織成纖維細胞中表達的低水平的FAP之間存在一個治療窗口。這種時間依賴和抗原依賴的治療窗口能夠在人類纖維性疾病中被識別還有待于進一步觀察，但這項研究闡明了CAR T細胞在治療多種人類疾病中的潛力，同時其也會使未來研究的一個重要領域。

如今，免疫細胞療法是一種快速發(fā)展的治療性手段，其已經(jīng)在某些B細胞惡性腫瘤的治療中凸顯出了變革性的作用，未來其將會在癌癥和其它疾病的治療中發(fā)揮越來越大的作用；20世紀80年代和90年代進行的開創(chuàng)性工作確立了免疫療法和基因工程的基本原理，目前這一原理正在被用來工程化改善人類免疫細胞使其成為活性藥物，FDA批準的CAR T細胞療法在治療B細胞惡性腫瘤方面已經(jīng)取得了顯著的進展，但將其轉化為治療實體瘤或許還會面臨一些挑戰(zhàn)，而且這些治療性藥物對其它疾病的療效也較為有限。利用基因剔除、轉錄因子異位過表達、多種特異性結合物等復雜生物工程技術，或許最終能夠開發(fā)出下一代的免疫細胞療法來改善人類多種疾病的治療。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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