I期臨床試驗表明靶向MAGE-A4的TCR-T細(xì)胞有望治療多種實體瘤

過繼性T細(xì)胞療法ADP-A2M4涉及對來患者體內(nèi)的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造使之表達(dá)可識別癌癥抗原MAGE-A4的T細(xì)胞受體（TCR）。在美國德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的研究人員的領(lǐng)導(dǎo)下，針對ADP-A2M4的一項I期臨床試驗在包括滑膜肉瘤、頭頸癌和肺癌在內(nèi)的多種實體瘤的患者中獲得了反應(yīng)。這項林場試驗獲得Adaptimmune公司的資助。

在38名接受這種治療的患者中，ADP-A2M4 T細(xì)胞使得9人（23.7%）獲得了總體反應(yīng)（OR）或者說腫瘤縮小，18人（47.4%）病情穩(wěn)定。在2020年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上，主要研究者、研究性癌癥治療學(xué)教授David Hong博士在口頭報告中分享這項臨床試驗的數(shù)據(jù)。
 來自健康供者免疫系統(tǒng)的人T細(xì)胞的掃描電鏡圖，圖片來自NIAID。
Hong說，“到目前為止，我們還沒有看到用現(xiàn)有的細(xì)胞療法在治療實體瘤上取得較強的反應(yīng)，這在很大程度上是因為表達(dá)的抗原不限于腫瘤。在這項臨床試驗中，我很受鼓舞地看到一些患者出現(xiàn)了持久的反應(yīng)，這些結(jié)果表明這種基于TCR-T細(xì)胞的新興技術(shù)在治療實體瘤方面有潛力?！?/span>

過繼性細(xì)胞療法是一種免疫療法的形式，它涉及對免疫細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，使之更有效地發(fā)起針對癌癥的免疫反應(yīng)。對于ADP-A2M4，從患者中分離出T細(xì)胞，并對它們進(jìn)行基因改造，使之表達(dá)靶向MAGE-A4的TCR，其中MAGE-A4是一種通常只在睪丸中表達(dá)但存在于某些癌癥中的蛋白。

與通過表達(dá)嵌合抗原受體（CAR）來靶向癌細(xì)胞表面蛋白的T細(xì)胞（CAR-T）不同的是，TCR-T細(xì)胞療法能夠通過識別與位于細(xì)胞表面上的免疫相關(guān)蛋白結(jié)合的蛋白片段來靶向通常在細(xì)胞內(nèi)部發(fā)現(xiàn)的蛋白。

這項I期臨床試驗被設(shè)計為一項劑量遞增研究，以評估ADP-A2M4在表達(dá)MAGE-A4蛋白的晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性和抗腫瘤活性。參加這項臨床試驗的患者包括滑膜肉瘤、卵巢癌、頭頸癌、胃癌、蕈樣/圓細(xì)胞脂肪肉瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、食管癌和黑色素瘤的患者。這些參與者之前平均接受過三種全身性治療。

這種TCR-T細(xì)胞療法在參與這項臨床試驗的特定患者群體中取得了強烈的反應(yīng)?；と饬龌颊叩目傮w反應(yīng)率為43.8%，疾病控制率超過90%。在數(shù)據(jù)截止后，還有一名未確認(rèn)反應(yīng)的患者。這些患者的中位反應(yīng)時間為28周，中位無進(jìn)展生存期為20周。肺癌和頭頸癌患者也出現(xiàn)了確認(rèn)的反應(yīng)。

大多數(shù)患者（97.4%）經(jīng)歷了一些治療相關(guān)的不良事件，最常見的是低血細(xì)胞計數(shù)（淋巴細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、貧血和血小板減少）。半數(shù)患者出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。兩名患者出現(xiàn)了與臨床試驗相關(guān)的死亡，這導(dǎo)致對淋巴細(xì)胞清除方案和資格標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修改。

Hong說，“這項臨床試驗中觀察到的副作用與接受清除淋巴細(xì)胞的化療和細(xì)胞療法的癌癥患者中經(jīng)歷的副作用基本相一致。這項研究是治療實體瘤的一個很好的概念驗證，并表明細(xì)胞療法可能在這些適應(yīng)癥中發(fā)揮作用。”

這項研究是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心和Adaptimmune公司之間正在進(jìn)行的戰(zhàn)略聯(lián)盟的一部分，旨在加快開發(fā)針對多種癌癥類型的新型T細(xì)胞療法。針對相關(guān)生物標(biāo)志物的轉(zhuǎn)化研究和分析仍在繼續(xù)。這些研究結(jié)果促成了一項低劑量放射分支研究、ADP-A2M4在肉瘤中的II期臨床試驗和Adaptimmune公司靶向MAGE-A4的下一代T細(xì)胞療法---ADP-A2M4CD8---的I期臨床試驗。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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