靶向TGF-β的CAR-T細(xì)胞療法有潛力治療實(shí)體瘤

美國加州大學(xué)洛杉磯分校副教授、瓊森綜合癌癥中心成員Yvonne Chen對(duì)諸如T細(xì)胞之類的免疫細(xì)胞進(jìn)行基因改造使得它們攻擊最會(huì)躲避的敵人：癌癥。新的癌癥免疫療法產(chǎn)生的免疫細(xì)胞可以有效殺死血液癌癥，但是卻很難殺死實(shí)體瘤。她正在設(shè)計(jì)讓免疫細(xì)胞“打敗”實(shí)體瘤的方法。她于2020年2月18日在美國加州圣地亞哥市舉辦的第64屆生物物理學(xué)會(huì)年會(huì)上介紹她的研究。
實(shí)體瘤被TGF-β包圍著，從而抑制腫瘤環(huán)境中T細(xì)胞的活性。然而，T細(xì)胞經(jīng)基因改造后可抵抗這種抑制，而且經(jīng)激活后可抵抗腫瘤。圖片來自ZeNan Chang。 
T細(xì)胞是一種白細(xì)胞，巡邏并攻擊我們體內(nèi)的入侵者，但它們也需要避免攻擊我們自己的細(xì)胞，這是癌癥能夠逃避免疫系統(tǒng)監(jiān)視的一種方式。實(shí)體瘤是在體內(nèi)形成腫瘤塊的癌癥，占癌癥病例的90％，甚至可以讓免疫細(xì)胞失活。這些腫瘤可以被一種稱為轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）的蛋白包圍。蛋白TGF-β可以抑制腫瘤環(huán)境中T細(xì)胞的活性。Chen發(fā)現(xiàn)了一種幫助T細(xì)胞克服TGF-β抑制來抵抗腫瘤細(xì)胞的方法。

T細(xì)胞經(jīng)基因改造后表達(dá)稱為嵌合抗原受體（CAR）的受體，這種受體旨在識(shí)別腫瘤相關(guān)蛋白，即腫瘤抗原。一旦遇到呈遞靶抗原的細(xì)胞后，CAR-T細(xì)胞可以結(jié)合靶細(xì)胞并殺死它。鑒于CD19是B細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的一種抗原，經(jīng)過基因改造后可表達(dá)靶向結(jié)合CD19的CAR的T細(xì)胞（CD19 CAR-T）已被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療B細(xì)胞白血病和淋巴瘤。

盡管CD19 CAR-T細(xì)胞療法已顯示出令人鼓舞的臨床結(jié)果，但是有時(shí)在整個(gè)治療過程中，會(huì)出現(xiàn)沒有CD19的癌細(xì)胞群體。Chen說，“臨床試驗(yàn)表明，接受CD19 CAR-T細(xì)胞治療的淋巴瘤患者中有50％會(huì)在6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)，其中許多病例涉及不再表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞?！睘榱吮苊膺@種情況，Chen設(shè)計(jì)了靶向CD19和CD20的T細(xì)胞，以降低任何癌細(xì)胞逃避治療的可能性。這種雙特異性CAR-T細(xì)胞療法目前正在加州大學(xué)洛杉磯分校開展的I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試。

除了血液癌癥以外，實(shí)體瘤一直是Chen實(shí)驗(yàn)室正在進(jìn)行的許多研究工作的重點(diǎn)。 Chen說，“免疫療法對(duì)血液腫瘤效果很好，但對(duì)實(shí)體瘤效果不佳，部分原因是TGF-β誘導(dǎo)的免疫抑制?！彼捎媒?jīng)過基因改造后靶向TGF-β的CAR的新方法是針對(duì)實(shí)體瘤的良好開端。 “TGF-βCAR已顯示出安全有效地增強(qiáng)T細(xì)胞療法抗腫瘤功效的潛力?！?/span>

Chen和他的同事們構(gòu)建出能夠通過增強(qiáng)防御能力來對(duì)TGF-β做出反應(yīng)的CAR。Chen說，“表達(dá)TGF-β反應(yīng)性CAR的T細(xì)胞不是在TGF-β的作用下受到抑制，而是會(huì)做好準(zhǔn)備在暴露于高濃度的TGF-β時(shí)遇見并攻擊腫瘤細(xì)胞?！?Chen及其同事們正在開發(fā)還靶向另一種腫瘤特異性標(biāo)志物的TGF-βCAR-T細(xì)胞，以便開發(fā)可以有效對(duì)抗免疫抑制性實(shí)體瘤的下一代T細(xì)胞療法。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國際研討會(huì)
http://meeting.bioon.com/2020cell-therapies？__token=liaodefeng