Blood：揭示死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)對(duì)CAR-T細(xì)胞療法發(fā)揮功能至關(guān)重要

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞療法的方法。在一項(xiàng)新的研究中，來自芬蘭赫爾辛基大學(xué)等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)藥物分析和CRISPR-Cas9基因編輯方法為開發(fā)用于治療白血病和淋巴瘤的CAR-T細(xì)胞療法開辟了新途徑。相關(guān)研究結(jié)果近期發(fā)表在Blood期刊上，論文標(biāo)題為“Integrated drug profiling and CRISPR screening identify essential pathways for CAR T cell cytotoxicity”。
CAR-T細(xì)胞療法示意圖，圖片來自Frontiers in Immunology, doi:10.3389/fimmu.2016.00353。 
這項(xiàng)研究調(diào)查了500多種抗癌藥物對(duì)CAR-T細(xì)胞功能的影響。

在對(duì)其他形式的治療產(chǎn)生抵抗力的某些血癌和淋巴瘤中，CAR-T細(xì)胞療法取得了出色的結(jié)果。在CAR-T細(xì)胞療法，患者自身的T細(xì)胞（一種免疫細(xì)胞）從血液中提取出，隨后對(duì)它們進(jìn)行基因改造，使得它們表達(dá)嵌合抗原受體（CAR），這種受體使得它們識(shí)別并摧毀癌細(xì)胞。

論文通訊作者、赫爾辛基大學(xué)的Satu Mustjoki教授說，“盡管治療效果良好，但是CAR-T細(xì)胞療法并非對(duì)所有患者都有效。它也可能產(chǎn)生不良反應(yīng)。”

這種藥物分析重點(diǎn)關(guān)注了一類稱為SMAC模擬物的藥物，這類藥物在實(shí)驗(yàn)室測試中使得癌細(xì)胞對(duì)CAR-T細(xì)胞敏感。與此同時(shí)，這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn)了抑制CAR-T細(xì)胞功能的藥物在治療CAR-T細(xì)胞療法引發(fā)的不良反應(yīng)方面具有潛力。

通過采用CRISPR基因編輯方法，這些研究人員研究了哪些機(jī)制影響癌細(xì)胞對(duì)CAR-T細(xì)胞的敏感性。他們發(fā)現(xiàn)一種稱為死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（death receptor signaling）的過程和啟動(dòng)這種過程所需的FADD基因?qū)τ贑AR-T細(xì)胞功能至關(guān)重要。這種CRISPR基因編輯方法還揭示了SMAC模擬物的作用機(jī)制是基于死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的啟動(dòng)。

根據(jù)測試結(jié)果，SMAC模擬物可能潛在地用于進(jìn)一步讓癌細(xì)胞對(duì)由CAR-T細(xì)胞引起的細(xì)胞死亡敏感。如果這種初步分析中確定的藥物前景得到進(jìn)一步研究的支持，那么SMAC模擬物可能用來改善CAR-T細(xì)胞療法的療效。

論文第一作者、赫爾辛基大學(xué)博士生Olli Dufva說，“這項(xiàng)研究提供了關(guān)于抗癌藥物對(duì)T細(xì)胞功能的影響的大量數(shù)據(jù)。當(dāng)開發(fā)抗癌藥物與激活免疫系統(tǒng)的療法組合使用時(shí)，這些數(shù)據(jù)可能有用。”（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國際研討會(huì)
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