癌癥個體化疫苗！自體樹突細胞疫苗TLPLDC治療IV期黑色素瘤展現(xiàn)強勁療效，24個月無病生存率73%！

Elios Therapeutics是一家致力于開發(fā)創(chuàng)新性個體化治療性癌癥疫苗的生物制藥公司。近日，該公司在2020年ASCO-SITC臨床免疫腫瘤學會議上公布了TLPLDC（腫瘤裂解物、顆粒加載、樹突狀細胞）疫苗治療黑色素瘤IIb期臨床試驗的亞組分析結果。

TLPLDC疫苗是一種利用患者自身血液和腫瘤細胞制備的個性化治療方法。腫瘤樣品在切除時被收集，冷凍，然后送到實驗室，在那里它們被用來制造自體腫瘤裂解物，并被裝載到酵母細胞壁顆粒（YCWP）中。這種結合物隨后被引入患者的樹突狀細胞，從而產(chǎn)生最終的TLPLDC疫苗。從腫瘤切除到注射疫苗只需約二周時間。

該項研究是一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照IIb期研究，在III期（晚期）和IV期（轉(zhuǎn)移性）黑色素瘤已切除的患者中開展，評估了TLPLDC疫苗的療效和安全性。這些研究中，共144例患者隨機接受了TLPLDC疫苗或安慰劑以防止復發(fā)。這些患者在完成標準護理（SoC）治療后的3個月內(nèi)開始疫苗接種，分別在0、1、2、6、12、18個月接種。研究方案經(jīng)修訂，允許在輔助（術后）治療中同時采用已批準的檢查點抑制劑治療。研究的主要終點是24個月無病生存（DFS），次要終點包括36個月的DFS和總生存期（OS），將在TLPLDC疫苗組和安慰劑組之間進行比較。鑒于高危黑色素瘤患者中的早期復發(fā)率高，以及疫苗激活免疫系統(tǒng)需要時間，對意向性治療（intent-to-treat，ITT）群體和治療（per treatment，PT）群體進行預先指定的主要療效分析。PT分析包括了所有完成6個月TLPLDC或安慰劑疫苗系列（PVS）初級免疫的患者。

之前公布的主要分析數(shù)據(jù)顯示：在PT分析中，與安慰劑組相比，TLPLDC治療組24個月無病生存率顯著提高（62.9% vs 34.8%；HR=0.52[95%CI:0.27-0.98]，p＜0.041），表明疾病復發(fā)的相對風險降低了近50%。在意向性治療（ITT）分析中，TLPLDC治療組和安慰劑組在24個月無病生存方面無顯著性改善（38.5% vs 27%，p=0.974），但在該分析中，24個月總生存率（OS）的改善趨勢更強（86.4% vs 75.1%，p=0.15）。

此次會上公布的亞組分析，根據(jù)疾病階段、免疫療法和檢查點抑制評估了療效。PT分析的數(shù)據(jù)顯示，在IV期黑色素瘤患者中，與安慰劑組相比，TLPLDC疫苗組的24個月無病生存率顯著提高（73.0% vs 0%，p=0.002），表明這類患者中疾病復發(fā)的相對風險在統(tǒng)計學上顯著降低，且有臨床意義。ITT分析中也表現(xiàn)出改善（43.0% vs 0%，p=0.098）。IV期患者更可能接受檢查點抑制劑治療（50% vs 26%，p=0.003）。在24個月評估時間點，在III期黑色素瘤患者中，沒有觀察到TLPLDC疫苗組和安慰劑組之間的DFS差異。與IV期患者相比，III期患者通常在更長的時間后才會經(jīng)歷復發(fā)，因此36個月DFS評估將確定DLPLDC疫苗在III期患者中的治療效果。

此外，雖然由于樣本量的原因未達到統(tǒng)計學顯著差異，但觀察到了TLPLDC疫苗聯(lián)合標準護理檢查點抑制劑治療患者與檢查點抑制劑單藥治療患者相比在24個月DFS方面具有臨床意義的改善。表明TLPLDC與檢查點抑制劑聯(lián)合應用具有協(xié)同的抗腫瘤作用。

如前所述，TLPLDC疫苗的耐受性良好，安慰劑組有31.7%患者、TLPLDC治療組有35.9%患者出現(xiàn)相關不良事件，其中多數(shù)為1級或2級。這項研究將繼續(xù)按照研究方案推進，直至36個月DFS和OS里程碑終點，預計在2020年6月達到。

洛杉磯臨床研究所腫瘤外科主任、黑色素瘤項目共同負責人Mark B.Faries醫(yī)學博士表示：“已完成初步治療的III期和IV期黑色素瘤患者具有很高的疾病復發(fā)風險，代表著嚴重未滿足的醫(yī)療需求。在極具挑戰(zhàn)性的IV期疾病階段，實現(xiàn)73%的無病生存率意義重大。重要的是，在這些研究中，我們發(fā)現(xiàn)，當檢查點抑制劑與TLPLDC聯(lián)合應用時，可能產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤反應。這種方法可能有助于提供患者應答和預防疾病復發(fā)。”

TLPLDC是一種自體治療性癌癥疫苗，由患者自身癌細胞制成，旨在刺激免疫系統(tǒng)識別腫瘤細胞并對抗患者特定（或獨特）癌癥：（1）這款免疫療法通過在具有病原體相關分子特征（PAMPs）的顆粒內(nèi)呈遞腫瘤抗原；（2）攜帶腫瘤抗原的呈遞病原體觸發(fā)先天性和適應性雙重免疫反應；（3）分泌高水平IL-12和IL-15，產(chǎn)生高親和力CD8細胞毒性T細胞；（4）這一機制使反應克服IL-10抑制、在腫瘤處減少Treg、增加CD8 T細胞。

TLPLDC（腫瘤裂解物、顆粒加載、樹突狀細胞）疫苗是一種獨特的免疫療法，無論是在制備方法上還是在遞送方式上。該疫苗是個體化的，這意味著它是由患者的腫瘤和血液制成的。每個患者的腫瘤都有不同于其他患者腫瘤的獨特抗原特征，而血液中發(fā)現(xiàn)的樹突狀細胞（DC）是體內(nèi)最有效的抗原提呈細胞。一旦注射了TLPLDC，它就會將患者的全部腫瘤抗原庫傳遞給免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生先天性和適應性雙重免疫反應，激活T細胞，并觸發(fā)免疫系統(tǒng)識別、尋找和摧毀任何含有源于其腫瘤的抗原和特定突變的細胞。

從歷史上看，自體化癌癥疫苗的研制是相當繁重的，從腫瘤活檢到給藥之間通常需要耗費幾個月的時間。Elios公司已簡化了這個過程，從腫瘤切除到疫苗注射僅需大約兩周時間。這使得個體化疫苗具有高度可行性，最終將便于社區(qū)和學術腫瘤學家在實踐中采用。

Elios Therapeutics首席執(zhí)行官Buddy Long表示：“基于這項研究令人鼓舞的數(shù)據(jù)，以及最近與FDA關于II期研究結束的討論，我們正計劃在III期和IV期黑色素瘤患者中進行TLPLDC疫苗的注冊研究。我們將繼續(xù)專注于我們的使命，盡快為黑色素瘤患者提供這種安全有效的治療?！?span style="margin-bottom: 0px; margin-left: 0px; margin-right: 0px; margin-top: 0px; overflow-wrap: break-word; padding-bottom: 0px; padding-left: 0px; padding-right: 0px; padding-top: 0px;">（生物谷Bioon.com）

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