Science子刊：利用表達FOXP3蛋白的TCR-T細胞治療1型糖尿病已接近臨床

在過去十年的大部分時間里，美國西雅圖兒童研究所免疫與免疫療法中心主任David Rawlings博士一直夢想著開發(fā)一種針對1型糖尿病兒童患者的療法，這種療法不需要注射胰島素，而是利用人體自身的免疫細胞來靶向治療這種疾病。 如今，新的研究和新的資金資助讓這個夢想離現(xiàn)實更近了，也更接近開啟首個實驗性療法的人類臨床試驗。該臨床試驗將由西雅圖兒童研究所與貝納羅亞研究所合作開展。

Rawlings說，“最初的夢想現(xiàn)在已經(jīng)觸手可及。我希望我們的研究將帶來一種新的治療方法，從而阻止導致兒童1型糖尿病產(chǎn)生的破壞性免疫反應。”

糖尿病中的免疫系統(tǒng)失衡

在一項新的研究中，Rawlings及其研究團隊與貝納羅亞研究所主席Jane Buckner博士著重關(guān)注T細胞，即免疫系統(tǒng)中抗擊疾病的白細胞。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年6月3日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Gene editing to induce FOXP3 expression in human CD4+ T cells leads to a stable regulatory phenotype and function”。

在1型糖尿病中，稱為效應T細胞的特定類型免疫細胞會錯誤地攻擊胰腺中產(chǎn)生胰島素的胰島細胞。這些胰島細胞的職責是感知血液中葡萄糖水平上升，并通過釋放胰島素作出反應。由于免疫系統(tǒng)的其他組成部分---調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）---不能正常發(fā)揮作用，所以這種攻擊仍在繼續(xù)。
圖片來自Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aay6422。
Rawlings說，“健康的免疫系統(tǒng)需要Treg細胞來平衡效應T細胞的攻擊。Treg細胞告訴效應T細胞冷靜下來，從而限制對胰腺等組織的損害?！?/span>

一旦遭受不受控制的效應T細胞的破壞，這些胰島細胞就無法釋放胰島素。血液中的葡萄糖水平就會有增無減，從而導致糖尿病的早期癥狀，如尿頻、不解渴、無法滿足的饑餓感和極度疲勞。

經(jīng)過基因改造的新型T細胞提供了一種恢復胰腺平衡的方法

為了阻止這種攻擊，Rawlings實驗室設(shè)計了一種方法：對患者自身的T細胞進行基因改造，使得它們像正常的Treg細胞一樣發(fā)揮作用。他們希望當移植回患者體內(nèi)時，這些經(jīng)過基因改造或者說基因編輯的調(diào)節(jié)樣T細胞（edited regulatory-like T cell, edTreg）進入胰腺，在那里它們可以幫助抑制過度活躍的免疫反應，從而維持和保護這些胰島細胞的功能。

這篇論文展示了這些研究人員是如何利用基因編輯技術(shù)來靶向人T細胞中的FOXP3基因的。通過激活FOXP3，他們?yōu)門細胞提供了形成Treg細胞所需的指令。

由此產(chǎn)生的edTreg細胞看起來與天然Treg細胞非常相似。當在動物模型和組織培養(yǎng)物中進行測試時，它們的功能也像天然Treg細胞。最后，這些研究人員展示了他們?nèi)绾巫屵@些經(jīng)過基因改造的細胞具有抗原特異性。根據(jù)Rawlings的說法，這一功能是通過將T細胞受體（TCR）附著在這些經(jīng)過基因改造的細胞的表面上來實現(xiàn)的，這對于將這些細胞引導到糖尿病患者的胰腺中將是至關(guān)重要的。

進一步驗證這些結(jié)果的研究將有助于為針對1型糖尿病細胞療法的I期臨床試驗鋪平道路。他說，“這些數(shù)據(jù)首次證實通過激活FOXP3的方式進行基因改造足以制造出功能性的edTreg細胞。這不僅是一個里程碑式的研究發(fā)現(xiàn)，而且可以直接轉(zhuǎn)化為臨床使用。”

前景廣闊

在下一階段，這些研究人員將致力于微調(diào)用于制造edTreg所需的T細胞受體，并改善用于臨床使用的edTreg細胞的制造工藝。

Rawlings說，“我們與貝納羅亞研究所研究人員之間的合作將他們在尋找和測試糖尿病患者T細胞受體方面的廣泛專業(yè)知識與我們對T細胞進行基因改造的新技術(shù)相結(jié)合?！?/span>

最好的T細胞受體將把edTreg細胞引導到胰腺中，并激活它們的保護活性，而且在理想情況下，這也將讓人數(shù)最多的1型糖尿病患者受益。

Buckner說，“我們希望鑒定T細胞受體，以構(gòu)建經(jīng)過基因改造的Treg細胞來保護胰腺。這種類型的療法就可能用來阻止產(chǎn)生胰島素的細胞受到破壞，從而減緩病情進展，最終阻止1型糖尿病。”（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會議  2020（第十一屆）細胞治療國際研討會
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