Science：重磅！利用疫苗增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的療效，可完全清除60%小鼠體內(nèi)的實(shí)體瘤

一種有希望的治療某些類型癌癥的新方法是對患者自身的T細(xì)胞進(jìn)行編程，使得它們能夠破壞癌細(xì)胞。這種稱為CAR-T細(xì)胞療法的方法目前可用于抵抗某些類型的白血病，但是到目前為止它還不能很好地治療實(shí)體瘤，如肺腫瘤或乳腺腫瘤。

如今，在一項(xiàng)新的研究中，來自美國麻省理工學(xué)院的研究人員開發(fā)出一種新的方法對這種療法進(jìn)行改進(jìn)，使得它可用作一種抵抗幾乎任何癌癥類型的武器。具體而言，他們開發(fā)出一種疫苗，它可顯著地增強(qiáng)抗腫瘤T細(xì)胞群體，并且允許這些T細(xì)胞大力地侵入實(shí)體瘤中。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2019年7月12日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor”。
圖片來自CC0 Public Domain。 
在一項(xiàng)針對小鼠的研究中，這些研究人員發(fā)現(xiàn)他們能夠完全清除60%的在接受CAR-T細(xì)胞治療的同時(shí)還接受了強(qiáng)化疫苗接種的小鼠體內(nèi)的實(shí)體瘤。在治療實(shí)體瘤時(shí)，這些接受基因改造的T細(xì)胞獨(dú)自地幾乎沒有效果。

論文通訊作者、麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所副主任Darrell Irvine說道，“通過添加一種疫苗，對存活沒有影響的CAR-T細(xì)胞治療經(jīng)這種疫苗強(qiáng)化后可導(dǎo)致一半以上的小鼠發(fā)生完全緩解。”此外，論文第一作者為麻省理工學(xué)院博士后研究員Leyuan Ma。

靶向腫瘤

到目前為止，FDA批準(zhǔn)了兩種類型的CAR-T細(xì)胞療法，而且它們都用于治療白血病。在這兩種療法中，從患者血液中提取出來的T細(xì)胞經(jīng)編程后靶向在B細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)的蛋白或抗原。（CAR-T細(xì)胞療法中的“CAR”是chimeric antigen receptor的縮寫，指的是嵌合抗原受體。）

科學(xué)家們認(rèn)為，這類療法對實(shí)體瘤效果不佳的一個(gè)原因是，腫瘤通常會(huì)產(chǎn)生免疫抑制環(huán)境，從而在T細(xì)胞到達(dá)它們的靶標(biāo)之前失去功能。為了解決這個(gè)問題，鑒于淋巴結(jié)具有大量的免疫細(xì)胞群體，Irvine及其團(tuán)隊(duì)決定試圖提供一種進(jìn)入淋巴結(jié)的疫苗，以便刺激那里的CAR-T細(xì)胞。

Irvine說道，“我們的猜測是如果能夠通過淋巴結(jié)中的CAR受體來增強(qiáng)這些T細(xì)胞，那么它們就會(huì)接收到一組正確的啟動(dòng)信號(hào)，讓它們更具功能，這樣，它們就能夠抵抗關(guān)閉，而且當(dāng)它們進(jìn)入腫瘤中時(shí)仍然能夠發(fā)揮作用?！?/span>

為了開發(fā)出這樣的一種疫苗，Irvine團(tuán)隊(duì)使用了他們幾年前發(fā)現(xiàn)的技巧。他們發(fā)現(xiàn)，通過將疫苗與稱為脂質(zhì)尾部（lipid tail）的脂肪分子連接在一起，他們能夠更有效地將這種疫苗遞送到淋巴結(jié)中。這種脂質(zhì)尾巴結(jié)合到一種在血液中發(fā)現(xiàn)的稱為白蛋白（albumin）的蛋白上，從而允許疫苗搭便車直接到達(dá)淋巴結(jié)。

除了這種脂質(zhì)尾巴外，這種疫苗還含有一種一旦到達(dá)淋巴結(jié)就會(huì)刺激CAR-T細(xì)胞的抗原。這種抗原可以是這些T細(xì)胞靶向的相同腫瘤抗原，也可以是這些研究人員選擇的任意分子。對于后一種情況，必須重新對CAR-T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，這樣它們就能夠同時(shí)被這種腫瘤抗原和這種任意分子激活。

在小鼠體內(nèi)進(jìn)行測試時(shí)，這些研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種類型疫苗中的任何一種都能顯著增強(qiáng)T細(xì)胞的反應(yīng)。當(dāng)小鼠被給予大約5萬個(gè)CAR-T細(xì)胞但沒有接種疫苗時(shí)，CAR-T細(xì)胞幾乎在它們的血流中檢測不到。相反，當(dāng)在T細(xì)胞輸注后第二天給予加強(qiáng)疫苗，并且在一周后再次給予這種加強(qiáng)疫苗，CAR-T細(xì)胞發(fā)生增殖直至它們在治療兩周后構(gòu)成這些小鼠體內(nèi)總T細(xì)胞群體的65％。

CAR-T細(xì)胞群體的這種巨大增強(qiáng)可在許多小鼠體內(nèi)完全清除膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、乳腺瘤和黑色素瘤。在沒有接種疫苗時(shí)，CAR-T細(xì)胞對腫瘤沒有影響，而在接種疫苗后，CAR-T細(xì)胞在60％的小鼠中清除了腫瘤。

長期記憶

Irvine說，這種技術(shù)也有望預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。在初始治療大約75天后，這些研究人員給這些小鼠注射與形成原始腫瘤的細(xì)胞相同的腫瘤細(xì)胞，隨后它們被免疫系統(tǒng)清除。接著在大約50天后，他們注射了略有不同的并不表達(dá)初始CAR-T細(xì)胞靶向的抗原的腫瘤細(xì)胞，這些小鼠也能夠消除這些腫瘤細(xì)胞。

這表明，一旦這些CAR-T細(xì)胞開始破壞腫瘤，免疫系統(tǒng)就能夠檢測到其他的腫瘤抗原并產(chǎn)生也靶向這些腫瘤抗原的“記憶”T細(xì)胞群體。

Irvine說道，“如果我們選擇那些看起來已經(jīng)治愈的小鼠并用腫瘤細(xì)胞重新挑戰(zhàn)它們，那么它們會(huì)全部清除這些腫瘤細(xì)胞。這是這種戰(zhàn)略的另一個(gè)令人興奮的方面。人們需要讓T細(xì)胞攻擊許多不同的抗原才能取得成功，這是因?yàn)槿绻鸆AR-T細(xì)胞僅識(shí)別一種抗原，那么腫瘤僅需要讓這種抗原發(fā)生突變就可逃避免疫攻擊。如果這種療法誘導(dǎo)新的T細(xì)胞啟動(dòng)，那么這種逃逸機(jī)制將變得更加困難?！?/span>

雖然這項(xiàng)研究的大部分都是在小鼠體內(nèi)進(jìn)行的，但是這些研究人員發(fā)現(xiàn)包被著CAR抗原的人細(xì)胞也會(huì)刺激人CAR-T細(xì)胞，這表明這種相同的方法也可能在人類患者身上發(fā)揮作用。這種技術(shù)已被授權(quán)給一家稱為Elicio Therapeutics的公司，該公司正在尋求利用已在開發(fā)中的CAR-T細(xì)胞療法對它進(jìn)行測試。 

Irvine說道，“在患者身上很快就能做到這一點(diǎn)真的沒有障礙，這是因?yàn)槿绻覀儷@取CAR-T細(xì)胞，為它們配備一種任意的肽配體，那么我們就不必改變這些CAR-T細(xì)胞。我希望在未來一到兩年內(nèi)，無論如何這種方法都能在患者身上進(jìn)行測試?！保ㄉ锕?Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國際研討會(huì)

http://meeting.bioon.com/2020cell-therapies？__token=liaodefeng