或引發(fā)癌癥 基因療法 “悠著點兒”

腺相關(guān)病毒將治療性 DNA 傳遞給人類，但一些科學(xué)家擔心，引入的 DNA 可能會產(chǎn)生致癌突變。

本報訊 就在基因治療似乎終于實現(xiàn)了它的承諾之際，一項研究喚起了人們對病毒載體的長期擔憂——很多努力正是依賴于病毒載體將治療基因?qū)牖颊唧w內(nèi)。這種 “載體” 是腺相關(guān)病毒（AAV）的一個精簡版本，人們認為它是安全的，因其幾乎不會將攜帶的人類 DNA 編織到細胞染色體中，而這有可能激活致癌基因。但一項針對 10 年前用 AAV 治療的血友病犬的研究表明，該載體很容易將其有效載荷插入宿主 DNA 中控制細胞生長的基因附近。

美國國家人類基因組研究所的基因治療研究員 Charles Venditti 說，費城一個研究小組在上個月一次會議演講中呈現(xiàn)的數(shù)據(jù) “是好消息也是壞消息”。通過滑入染色體而不是自由漂浮，治療性 DNA 可能有更持久的益處。在近期于奧蘭多舉行的美國血液學(xué)會（ASH）年會上，加拿大皇后大學(xué)醫(yī)學(xué)科學(xué)家 David Lillicrap 說，整合 “發(fā)生了，實際上可能對長期表達所需蛋白質(zhì)十分重要”。

這一發(fā)現(xiàn)也引發(fā)了一場關(guān)于 AAV 載體是否會構(gòu)成不可接受的癌癥風(fēng)險的爭論。Lillicrap 說，“我們還不太清楚?！?/p>

另一種在一些早期基因治療試驗中使用的病毒載體，在將其載荷整合到染色體中后，在一些兒童中引發(fā)了癌癥。AAV 似乎是一種更安全的選擇，因為由改良病毒引入的基因通常在細胞核中形成一個自由漂浮的環(huán)，稱為游離體。

AAV 載體推動了最近基因治療成功的激增。其中包括美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）去年批準的一種治療小兒神經(jīng)系統(tǒng)致命疾病脊肌萎縮的藥物，和有望在今年獲批的一種治療 B 型凝血障礙血友病的藥物。在血友病治療中，AAV 感染肝細胞，并將該器官變成制造患者所依賴的凝血蛋白的工廠。

然而，對 AAV 安全性的懷疑已經(jīng)醞釀了近 20 年。一項研究發(fā)現(xiàn)，在新生小鼠中給予高劑量的 AAV，可以將其遺傳物質(zhì)整合到動物的 DNA 中，并導(dǎo)致肝癌。許多基因治療師認為，在新生老鼠身上的發(fā)現(xiàn)與成年人無關(guān)。但新的警告來自體形和年齡更大的動物——患有 A 型血友病的成年狗，這種病缺少一種被稱為 VIII 因子的凝血蛋白。在 9 只這樣的狗中，有 7 只 AAV 載體成功為其 VIII 因子提供了基因的替換拷貝，并恢復(fù)了該分子的穩(wěn)定生產(chǎn)。

費城兒童醫(yī)院基因治療研究員 Denise Sabatino 在 ASH 年會上報告稱，然而其中兩只狗的血液分子水平大約在 3 年后進一步上升，到 7~8 年時達到了原來水平的 4 倍左右。

在結(jié)束試驗并研究了 6 只狗的肝臟后，其團隊發(fā)現(xiàn)，在每只狗的肝臟中，AAV 都將 VIII 因子或更常見的調(diào)控序列的片段，整合到狗肝細胞基因組的許多點上，有時是影響細胞生長的基因。其中一些細胞比其他細胞分裂得更多，在一些動物身上形成多細胞囊或 “克隆體”。

Sabatino 研究小組懷疑，這些插入物激活了生長基因，解釋了克隆體和兩條狗血液中 VIII 因子水平的升高，盡管這還不能被證明。

對一些研究人員來說，結(jié)果是令人鼓舞的：整合水平相對較低，狗的肝臟看起來很健康，它們的 VIII 因子水平保持穩(wěn)定。圣裘德兒童研究醫(yī)院的 Andrew Davidoff 說，“我認為沒什么太出乎意料的?！?該醫(yī)院贊助了首次成功的 B 型血友病患者基因治療試驗，試驗使用了 AAV 載體。

事實上，AAV 治療性 DNA 的整合可以解釋為什么該試驗的患者在 9 年后凝血蛋白水平看起來穩(wěn)定。相反，隨著細胞分裂，游離體攜帶的 DNA 可能會隨著時間推移而丟失，因為只有一個子細胞會繼承替換基因。

但基因治療領(lǐng)域的其他人擔心，這種克隆體獲得另一種促進生長的突變并成為腫瘤只是時間問題?！叭绻吩倩? 5 年呢？”Venditti 問。一些研究人員說，這樣的風(fēng)險不僅可能出現(xiàn)在肝臟，也可能出現(xiàn)在其他接受 AAV 治療的組織中，如神經(jīng)元和肌肉細胞。

Sabatino 的數(shù)據(jù)使尋找整合 AAV 攜帶基因的其他長期犬類研究和對圣裘德醫(yī)院血友病患者進行肝臟活檢的計劃感到了新的緊迫性。Lillicrap 說，他正在自己的 9 只狗群體中研究這一點。同時，研究人員強調(diào)，接受 AAV 基因治療的人，應(yīng)該在 FDA 要求的 5 年隨訪期內(nèi)進行肝癌監(jiān)測。(生物谷Bioon.com）

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