CAR-T細(xì)胞療法殺手！CD19靶向新型Fc優(yōu)化免疫增強(qiáng)單抗tafasitamab在美申請(qǐng)上市，治療B細(xì)胞腫瘤！

MorphoSys是一家臨床階段的德國(guó)生物制藥公司，致力于為重癥患者開(kāi)發(fā)創(chuàng)新和差異化的療法。值得一提的是，就在最近，采用MorphoSys專有的抗體技術(shù)產(chǎn)品Tremfya?（中文商品名：特諾雅，通用名：guselkumab，古塞奇尤單抗）獲得中國(guó)藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)在內(nèi)地上市，該藥為強(qiáng)生旗下產(chǎn)品，用于適合系統(tǒng)性治療的中重度斑塊狀銀屑病成人患者。

近日，MorphoSys公司宣布，已向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提交了tafasitamab（MOR208）的生物制品許可申請(qǐng)（BLA），聯(lián)合來(lái)那度胺治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（r/r DLBCL）患者。tafasitamab是一種靶向CD19的新型人源化Fc結(jié)構(gòu)域優(yōu)化免疫增強(qiáng)單克隆抗體，CD19是多種B細(xì)胞惡性腫瘤的一個(gè)明確生物標(biāo)志物。

FDA有60天的備案審查期，以確定BLA是否完整以及是否接受備案。MorphoSys首席開(kāi)發(fā)官M(fèi)alte Peters博士表示：“此次BLA提交標(biāo)志著MorphoSys歷史上的一個(gè)重要里程碑，表明我們致力于解決復(fù)發(fā)或難治性DLBCL中的高醫(yī)療需求。如果獲得批準(zhǔn)，tafasitamab+來(lái)那度胺方案將成為這種嚴(yán)重疾病患者群體的一種替代治療選擇。”

B細(xì)胞各發(fā)育階段CD19表達(dá)及tafasitamab作用機(jī)制

tafasitamab是一種靶向CD19的人源化Fc增強(qiáng)單克隆抗體，其Fc結(jié)構(gòu)域進(jìn)行了修飾（包含2個(gè)氨基酸取代S239D和I332E），通過(guò)提高對(duì)效應(yīng)細(xì)胞上激活型FcγRIIIa的親和力，顯著增強(qiáng)抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和抗體依賴性細(xì)胞吞噬（ADCP），從而改善腫瘤細(xì)胞殺傷的關(guān)鍵機(jī)制。臨床前模型研究中，tafasitamab已被證實(shí)通過(guò)結(jié)合CD19可誘導(dǎo)癌細(xì)胞直接凋亡。

目前，tafasitamab正被開(kāi)發(fā)用于2種B細(xì)胞惡性腫瘤，包括DLBCL和慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）。在全球范圍內(nèi)，DLBCL是成人中最常見(jiàn)類型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有病例的40%；CLL則是成人中最常見(jiàn)的白血病類型。監(jiān)管方面，FDA在2017年10月授予了tafasitama突破性藥物資格（BTD），聯(lián)合來(lái)那度胺治療不適合大劑量化療（HDC）和自體干細(xì)胞移植（ASCT）的r/r DLBCL患者。2014年，F(xiàn)DA授予tafasitamab治療r/r DLBCL的快速通道資格（FTD）。同樣在2014年，FDA和EMA授予tafasitamab治療DLBCL和CLL/SLL（小細(xì)胞淋巴瘤）的孤兒藥資格。

此次BLA提交，基于來(lái)自tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺治療r/r DLBCL患者的L-MIND研究的主要分析結(jié)果以及評(píng)估來(lái)那度胺單藥治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果的回顧性觀察性研究Re-MIND中匹配對(duì)照隊(duì)列的結(jié)果。

——L-MIND：是一項(xiàng)單臂、開(kāi)放標(biāo)簽II期研究，正在評(píng)估tafasitamab聯(lián)合來(lái)那度胺治療既往已接受至少一種但不超過(guò)3種療法（包括一種抗CD20靶向療法，如利妥昔單抗）、沒(méi)有資格接受大劑量化療（HDC）和隨后的自體干細(xì)胞移植（ASCT）的R/R DLBCL患者。

今年5月，L-MIND研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：tafasitamab+來(lái)那度胺治療的總緩解率（ORR）為60%、完全緩解率（CR）為43%；中位隨訪17.3個(gè)月時(shí)，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為12.1個(gè)月；緩解具有持久性，中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為21.7個(gè)月。中位隨訪19.6個(gè)月時(shí)，中位總生存期（OS）尚未達(dá)到（95%CI:18.3個(gè)月-NR），12個(gè)月生存率為73.3%。

——Re-MIND：是一項(xiàng)針對(duì)現(xiàn)實(shí)世界數(shù)據(jù)的觀察性、回顧性研究，旨在分離tafasitamab在與來(lái)那度胺聯(lián)合用藥方案中的貢獻(xiàn)，并證明聯(lián)合治療的效果。研究比較了r/r DLBCL患者接受來(lái)那度胺單藥治療的真實(shí)世界應(yīng)答數(shù)據(jù)和在L-MIND研究中tafasitamab與來(lái)那度胺聯(lián)合治療r/r DLBCL患者療效結(jié)果。該研究收集了美國(guó)和歐洲現(xiàn)實(shí)世界中接受來(lái)那度胺單藥治療的490例不符合移植資格的R/R DLBCL患者數(shù)據(jù)，其中76例與L-MIND研究中76例患者在重要基線特征方面具有1:1的匹配。

分析顯示，研究達(dá)到了主要終點(diǎn)：與來(lái)那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來(lái)那度胺組合療法具有臨床優(yōu)勢(shì)。具體數(shù)據(jù)為：與來(lái)那度胺單藥治療相比，tafasitamab+來(lái)那度胺組合療法在主要終點(diǎn)ORR方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著優(yōu)越性（ORR：67.1% vs 34.2%，p＜0.0001），在所有次要終點(diǎn)方面也觀察到一致的優(yōu)越性，包括：完全緩解率（CR：39.5% vs 11.8%，p＜0.0001）、總生存期（中位OS：未達(dá)到 vs 9.3個(gè)月，p＜0.0008）。

有分析師指出，tafasitamab上市后，將直接挑戰(zhàn)市面上治療R/R DLBCL的2款抗CD19 CAR-T療法——諾華Kymriah和吉利德Yescarta。CAR-T療法與常規(guī)小分子或生物療法不同，這是一種活的T細(xì)胞治療產(chǎn)品。Kymriah和Yescarta治療流程均需分離患者T細(xì)胞，并在體外進(jìn)行基因修飾使T細(xì)胞表達(dá)一種旨在靶向CD19的嵌合抗原受體（CAR），之后將修飾后的T細(xì)胞回輸患者體內(nèi)，尋找表達(dá)CD19的癌細(xì)胞，發(fā)揮治療作用。

療效方面，tafasitamab與Kymriah和Yescarta具有可比性。用藥方面，Kymriah和Yescarta均需針對(duì)每例患者單獨(dú)制備，需要耗費(fèi)一定時(shí)間，tafasitamab則是一種工業(yè)化生產(chǎn)的即用型單抗，隨取隨用。治療成本方面，Kymriah和Yescarta均定價(jià)數(shù)十萬(wàn)美元，而tafasitamab可以控制的非常低。有分析師將tafasitamab比喻為“CAR-T細(xì)胞療法殺手”，該藥如果成功上市，勢(shì)必將對(duì)Kymriah和Yescarta帶來(lái)巨大的沖擊。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2020（第十一屆）細(xì)胞治療國(guó)際研討會(huì)

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