膠質(zhì)細(xì)胞與外泌體

膠質(zhì)細(xì)胞占CNS細(xì)胞的90%，主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是存在于CNS的巨噬細(xì)胞，占CNS細(xì)胞總數(shù)的10%。在生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞主要起到免疫監(jiān)視作用。腦缺血后，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、IL-1、IL-6等促炎性細(xì)胞因子，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元死亡并調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能。星形膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中數(shù)量最多的細(xì)胞，在腦缺血后同樣可通過釋放促炎性細(xì)胞因子損傷神經(jīng)元。少突膠質(zhì)細(xì)胞是CNS中產(chǎn)生髓鞘的細(xì)胞，對于維持軸突完整性至關(guān)重要。

研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞可分泌含有氨肽酶和乳糖轉(zhuǎn)運(yùn)體單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的外泌體，這些會造成神經(jīng)肽的降解。經(jīng)ATP刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體還能通過影響神經(jīng)鞘脂代謝而增加突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而增加興奮性神經(jīng)傳遞。Gabrielli等的研究顯示，小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體表面攜帶有內(nèi)源性大麻素N-花生四烯乙醇胺，可以與突觸前1型大麻素受體結(jié)合，從而減少抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的釋放。此外，小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體中還含有IL-1β，后者可參與炎癥反應(yīng)。目前關(guān)于小膠質(zhì)細(xì)胞外泌體參與缺血性卒中病理生理學(xué)改變的研究較少，還有待進(jìn)一步研究。

星形膠質(zhì)細(xì)胞外泌體中含有突觸蛋白1，這是一種神經(jīng)細(xì)胞黏附分子結(jié)合伴侶。OGD時，外泌體中的突觸蛋白1能促進(jìn)神經(jīng)突起生長和神經(jīng)元存活。與此同時，神經(jīng)元外泌體內(nèi)含有的miR-124a能被星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取，繼而上調(diào)興奮性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體2/谷氨酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體1表達(dá)，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸鹽的能力提高，從而影響突觸活動。

少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌的外泌體能進(jìn)入神經(jīng)元并提升其活性。使用少突膠質(zhì)細(xì)胞的外泌體進(jìn)行處理后，OGD神經(jīng)元死亡率顯著降低。研究表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞外泌體能激活包括蛋白激酶B和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2在內(nèi)的促存活因子，而且還能向神經(jīng)元傳遞超氧化物歧化酶和過氧化氫酶等抗氧化物酶，從而對神經(jīng)元起到保護(hù)作用。

外泌體與缺血性卒中的治療

大量研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell， MSC)可通過促進(jìn)腦損傷后的血管新生、神經(jīng)再生以及腦白質(zhì)重塑改善缺血性卒中。利用MSC的條件培養(yǎng)液處理OGD神經(jīng)元顯示，PI3K/Akt通路被激活，進(jìn)而促進(jìn)神經(jīng)元存活。進(jìn)一步將MSC條件培養(yǎng)液中的外泌體提取出來，通過靜脈注入腦缺血模型小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)其可顯著改善運(yùn)動功能和促進(jìn)神經(jīng)血管再生。通過比較發(fā)現(xiàn)，MSC外泌體的療效與單純利用MSC的療效相當(dāng)，提示MSC來源的外泌體在MSC移植療法中發(fā)揮著主要作用。

MSC外泌體中含有超過700種微RNA。將缺血腦組織提取物和MSC共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，MSC能分泌含有大量miR-133b的外泌體。與miR-133b低表達(dá)的MSC外泌體相比，miR-133b高表達(dá)的MSC外泌體能促進(jìn)腦缺血模型大鼠的軸突再生和神經(jīng)功能恢復(fù)。小G蛋白超家族成員RhoA是miR-133b的靶點(diǎn)，可抑制神經(jīng)突起生長。將神經(jīng)元與含有大量miR-133b的外泌體共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)，RhoA表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而引起神經(jīng)突起生長增多。

經(jīng)過工程改造的造血干細(xì)胞分泌的外泌體能傳遞Sonic Hedgehog(Shh)信號蛋白，激活受體細(xì)胞Shh信號通路，從而促進(jìn)梗死區(qū)周圍的血管新生和神經(jīng)功能恢復(fù)。而Shh對生理及病理狀態(tài)下的神經(jīng)再生至關(guān)重要，提示含有Shh的外泌體可能具有促進(jìn)缺血性卒中后腦組織修復(fù)的作用。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會議  2020（第五屆）外泌體與疾病研討會

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