外泌體是來源于細胞內(nèi)膜的納米級囊泡，包含有核酸、蛋白和脂質等生命物質，作為一種細胞間交流的機制，在生命活動中發(fā)揮著重要作用。2013年，諾貝爾生理學或醫(yī)學獎頒給了在細胞間囊泡運輸調(diào)控機制領域作出突出貢獻的科學家，將外泌體研究的熱度推向高潮。

近期，一系列涉及大型制藥公司的交易提示產(chǎn)業(yè)界正對外泌體敞開懷抱，將其作為向難以到達的組織遞送核酸療法的手段。僅在6月份，禮來、武田和拜耳就宣布了超過10億美元的涉及外泌體公司的交易（下表）。此外，近年來，一些新的公司涌現(xiàn)出來，專注于開發(fā)治療性外泌體或其他細胞外囊泡（extracellular vesicle， EV）作為基因和RNA療法的載體，理由是它們具有作為核酸載體的天然傾向。

11月3日，發(fā)表于Nature Biotechnology的一篇文章介紹了外泌體等EV領域近期的投融資交易狀況及研究進展，這些信息體現(xiàn)出了外泌體賽道的持續(xù)升溫。

在最近已經(jīng)宣布的4項合作中有兩項潛在價值為10億美元左右的合作。其中最大的是禮來與英國Evox Therapeutics的合作，它可能帶來高達12億美元的里程金。Evox開發(fā)的以中樞神經(jīng)系統(tǒng)為靶點的外泌體將裝載禮來公司的RNA干擾（RNAi）和反義寡核苷酸（ASO）療法，靶向多達5個未公開的靶點。據(jù)Evox首席執(zhí)行官Antonin de Fougerolles所述，外泌體已經(jīng)被證明可以跨越血腦屏障，但該公司的目標是通過在外泌體上構建配體來進一步提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶向性。

在另一個潛在價值超過9億美元的大筆交易中，Carmine Therapeutics與武田公司簽署了一項合作關系，以開發(fā)針對兩種未披露的罕見疾病靶點的基因療法。Carmine的聯(lián)合創(chuàng)始人Minh Le說，他們的技術是基于紅血球衍生的微囊泡，也是EV中的一種。這些微囊泡相對來說比外泌體大，有潛力運輸更大的有效載荷。Le此前發(fā)表的研究還表明，這種微囊泡可以很容易地大規(guī)模生產(chǎn)。

其他還包括，Sarepta Therapeutics宣布與Codiak BioSciences達成協(xié)議，以開發(fā)可以攜帶Sarepta基因療法、基因編輯和RNA藥物的外泌體。Codiak也在10月份的IPO中籌集了8300萬美元，該公司將獲得研究資金，加上高達7250萬美元的前期和近期授權付款。

Sarepta的Exondys 51（eteplirsen）和Vyondys53（golodirsen）已獲得美國FDA批準，這兩種用于杜氏肌營養(yǎng)不良亞型的磷酸二酰胺嗎啉ASO療法通過靜脈輸注進行給藥。該公司首席醫(yī)療官兼執(zhí)行副總裁Gilmore O’Neill表示，外泌體遞送可以提高其ASO及其他基因療法和基因編輯平臺的效益/風險比。

今年6月，英國細胞治療公司ReNeuron宣布與一家不知名的生物技術公司達成研究協(xié)議，這同4月份與一家不知名制藥公司的交易相呼應。兩者都涉及到源自ReNeuron的人胚胎皮質干細胞系產(chǎn)品（CTX0E03）的外泌體。繼6月份的公告之后，兩家EV公司宣布了一系列A輪融資：生物技術公司Vesigen Therapeutics為其微囊泡技術籌集了2850萬美元，由拜耳和晨光創(chuàng)投公司領投；外泌體公司Mantra Bio則籌集了2500萬美元，用于開發(fā)其針對靶點的外泌體載體工具（TEV）的專有平臺，推進下一代精準治療的開發(fā)。

在研究進展方面，外泌體也體現(xiàn)出較大潛力，它生物相容性好，免疫原性低，而且可以滲透生物屏障，例如血腦屏障、胎盤屏障等。

Sarepta的O’Neill表示，除了批準的ASO藥物外，Sarepta還開發(fā)了幾種方法來減少藥物全身暴露。他說：“所有的反義化學物質對腎臟和肝臟都有自然的趨向性，而對肌肉的傾向性較小。外泌體之所以具有吸引力，原因是除了增強分子的組織滲透性，從而減少全身暴露外，我們還希望提高靶向的精確度。而外泌體有潛力達到這兩個要求。”

作為自然形成的納米顆粒，EV（如外泌體）能夠逃避免疫檢測。而且，據(jù)Evox的de Fougerolles所述，在非人靈長類動物身上的測試表明，重復給藥對外泌體來說不是問題。Evox的數(shù)據(jù)顯示，比起單獨注射寡核苷酸，外泌體可能更好地在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中散布siRNA“貨物”。

然而，外泌體并非沒有安全風險。那些公司通過基因操縱供體細胞來裝載療法或提高外泌體產(chǎn)量增加了致癌的風險。Carmine的EV是在不改變供體細胞的情況下設計的，使用酶將肽或單鏈抗體共價連接到囊泡表面以調(diào)整靶向性。

Le說，Carmine的EV可以遞送長達10千堿基（kilobases）的DNA，包括比AAV所能容納的還要大的核酸。該公司尚未披露與武田合作探索的適應癥，但Le的研究表明，紅細胞衍生的EV可以通過全身給藥到達肝、脾、胃、腸、腎和肺。

盡管業(yè)界興奮不已，但仍存在一些療法難以到達的組織（例如，肺），且EV尚未被證明適用于這些組織。而Le的論文表明，腹腔注射紅細胞衍生的EV可以到達肺部，其他一些報告也顯示了EV在肺部疾病中的潛在作用，包括哮喘、特發(fā)性肺纖維化、肺動脈高壓和肺癌。然而，還沒有公司披露針對肺部的核酸療法EV項目。

肺部疾病的核酸療法很有前景，部分原因是肺組織中缺乏血清，這意味著對核酸酶的低暴露，同時也因為通過吸入制劑進入肺部更容易。德國慕尼黑大學藥物遞送學教授Olivia Merkel表示，EV和其他納米顆粒已被證明在肺毛細血管中積聚，這對于開發(fā)肺癌等適應癥新療法很有希望，但對于慢性阻塞性肺疾病或哮喘則不太可能?！叭绻⒘？ㄔ诿氀芾?，不能從血流中滲出進入肺組織，那么你可能看不到好的治療效果。” Merkel解釋道。

核酸療法的另一個潛在靶點是心臟。Moderna和阿斯利康一直在研究用編碼血管內(nèi)皮生長因子A的修飾RNA直接注射到心肌中治療心肌梗死所致的損傷。主要候選藥物AZD8601正在芬蘭、德國、瑞典和荷蘭進行早期II期心力衰竭測試。鑒于有證據(jù)表明外泌體被心肌細胞攝入，這對罕見遺傳性冠狀動脈疾病開發(fā)新的遞送方式有著強大的推動力。但到目前為止，該領域在探索EV療法方面基本上是保守的，部分原因是學術界和臨床醫(yī)生正在為高危患者尋求預防性治療。

總的來說，外泌體固有特性和優(yōu)勢受到了業(yè)界廣泛關注，相應的藥物開發(fā)的研究也越來越多。但是也存在許多問題，例如，外泌體的生成、分泌機制尚不明晰、外泌體內(nèi)容物豐富且復雜，找到其發(fā)揮功能作用的信號分子也存在難度。不過，隨著外泌體研究更加深入，相關技術更加成熟，資本投入更加充足，相信外泌體技術一定能在藥物治療的格局中找到自己不可替代的地位。(世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

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