在人體內(nèi)，時(shí)時(shí)刻刻都進(jìn)行著細(xì)胞間的能量轉(zhuǎn)換、信息識(shí)別與傳遞、物質(zhì)運(yùn)送等基本生命過程，而這些過程的準(zhǔn)確進(jìn)行離不開細(xì)胞內(nèi)的“物流系統(tǒng)”——囊泡，外泌體（exosomes）就是囊泡的一種。囊泡就像“郵遞員”，它們可以將待運(yùn)輸?shù)姆肿樱ǖ鞍踪|(zhì)、核酸等）打包，并在準(zhǔn)確的時(shí)間將其送到準(zhǔn)確的地點(diǎn)。2013年，發(fā)現(xiàn)“細(xì)胞囊泡運(yùn)輸調(diào)控機(jī)制”的科學(xué)家已獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這一重大發(fā)現(xiàn)開啟了人們對(duì)外泌體研究的熱潮。

目前，外泌體已成為研究人員開發(fā)藥物運(yùn)輸載體和靶向給藥的理想對(duì)象之一。Evox、Codiak BioSciences、Capricor等許多新銳公司都在專注于外泌體療法的開發(fā)。大型醫(yī)藥企業(yè)也已開始關(guān)注這一領(lǐng)域，近年來，羅氏（Roche）、武田（Takada）、禮來（Eli Lilly and Company）已經(jīng)分別與擁有這一創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)的公司達(dá)成多項(xiàng)高額合作，開發(fā)外泌體靶向療法。

那么，外泌體究竟是何方神圣？它因何如此備受關(guān)注呢？

借細(xì)胞的信號(hào)“郵遞員”送藥

外泌體于1983年首次被發(fā)現(xiàn)，是由細(xì)胞分泌的一種細(xì)胞外膜狀脂質(zhì)囊泡，大小在30 nm 至120 nm之間。人體的幾乎所有細(xì)胞都會(huì)分泌外泌體，在血液、唾液、腦脊液、母乳等幾乎所有體液中，都有外泌體的分布。

起初，外泌體被認(rèn)為是細(xì)胞的“垃圾”，是細(xì)胞排泄廢物的一種方式。隨著大量研究的開展，研究人員逐漸發(fā)現(xiàn)外泌體是細(xì)胞間的信號(hào)“郵遞員”，可以攜帶核酸（DNA、RNA）、可溶性蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等多種生物大分子，并通過表面分子與受體細(xì)胞表面受體結(jié)合，將其內(nèi)含物遞送至受體細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)行細(xì)胞間的信息傳遞。

作為天然的細(xì)胞間信息載體，外泌體因其天生身材嬌?。?a class="channel_keylink" href="http://news.世聯(lián)博研Bioexcellence/nanomedicine/" target="_blank">納米級(jí)），穩(wěn)定性、生物相容性、通透性、低毒性和低免疫原性等優(yōu)點(diǎn)，成為了研究人員開發(fā)藥物運(yùn)輸載體的理想對(duì)象之一。包括小分子藥物，mRNA、miRNA、siRNA類基因藥物，蛋白質(zhì)類藥物等等都可以裝載到外泌體上。

基于外泌體的藥物有可能通過給藥到達(dá)目前其他藥物給藥技術(shù)無法到達(dá)的細(xì)胞和組織，從而解決基于蛋白質(zhì)、抗體和核酸治療的一些局限性。此外，由于血腦屏障阻止血液中的分子進(jìn)入大腦，因此大腦對(duì)各種藥物開發(fā)來說是特別難的靶點(diǎn)。而外泌體可能是繞過這個(gè)屏障的一種方法。

外泌體運(yùn)輸藥物的優(yōu)勢(shì)

作為細(xì)胞來源的“天然納米顆粒”，外泌體兼具細(xì)胞介導(dǎo)藥物輸送和納米載體高效運(yùn)輸藥物的雙重優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)的納米載體相比，外泌體在藥物和基因遞送方面有許多其它優(yōu)勢(shì)，其中包括：

不同來源的外泌體表面分子不一樣，對(duì)受體細(xì)胞有一定選擇性，治療上更有利。

在血液中表現(xiàn)出了更強(qiáng)的穩(wěn)定性，使外泌體在生理和病理?xiàng)l件下都可以在體內(nèi)長(zhǎng)距離運(yùn)輸。

脂質(zhì)體對(duì)親水性物質(zhì)的包裝效率較低，其在遞送核酸方面受限制。外泌體具有親水性核心，使其能夠包裹可溶性藥物。

納米級(jí)的身材使它們穿越各種生物屏障（如細(xì)胞質(zhì)膜和血/腦屏障），并通過增強(qiáng)的通透性和保留效應(yīng)選擇性地滲入諸如腫瘤或發(fā)炎組織的病變中。例如，研究發(fā)現(xiàn)，樹突狀細(xì)胞來源的外泌體與靶向肽結(jié)合，可以穿過將藥物輸送到神經(jīng)系統(tǒng)的主要障礙——血腦屏障（BBB），將治療性siRNA安全有效地輸送至大腦中。

與人工制造的藥物載體相比，特殊細(xì)胞來源的外泌體，由于他們特殊的表面分子能夠避免與調(diào)理素蛋白、抗體、凝血因子等產(chǎn)生相互作用，從而避免了體內(nèi)產(chǎn)生免疫反應(yīng)。

新銳領(lǐng)航，禮來、武田、羅氏等大型藥企通過合作加入

目前，許多公司都在開發(fā)外泌體載體輸送多種藥物，用于治療癌癥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等多種疾病。禮來、羅氏、武田等一些大型醫(yī)藥企業(yè)也在通過合作的方式，來利用這一創(chuàng)新藥物載體開發(fā)創(chuàng)新療法。以下僅介紹部分幾家公司在這一領(lǐng)域的布局，供讀者參閱。

1、禮來公司

2020年6月9日，禮來公司與Evox達(dá)成一項(xiàng)12億美元的合作協(xié)議，以利用其外泌體技術(shù)平臺(tái)來開發(fā)和遞送RNA干擾藥物和反義寡核苷酸藥物(ASO)，治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

Evox是一家專注于利用和改造外泌體的自然輸送能力，開發(fā)全新的生物療法的公司。該公司開發(fā)的DeliverEX技術(shù)平臺(tái)可以設(shè)計(jì)和修飾外泌體，并將藥物裝載到外泌體中靶向運(yùn)送到目標(biāo)器官，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他藥物傳遞技術(shù)無法觸及的細(xì)胞和組織。

據(jù)悉，禮來與Evox合作中，Evox將負(fù)責(zé)外泌體工程設(shè)計(jì)，以實(shí)現(xiàn)大腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶向性、藥物裝載和分析以及一些體外測(cè)定法開發(fā)，并為初始體內(nèi)研究提供材料。在完成臨床前概念驗(yàn)證研究后，Evox將向禮來轉(zhuǎn)讓任何候選藥物和技術(shù)。

2、武田

2020年3月，武田也與Evox公司達(dá)成一項(xiàng)8.82億美元的合作，以利用其外泌體藥物遞送技術(shù)開發(fā)針對(duì)五種蛋白質(zhì)替代療法和mRNA療法治療罕見病，包括C型尼曼-皮克病等。Evox將負(fù)責(zé)推進(jìn)項(xiàng)目以進(jìn)行IND申請(qǐng)，并在1期臨床及之前生產(chǎn)制造外泌體。

根據(jù)該協(xié)議的條款，Evox有望獲得高達(dá)4400萬美元的預(yù)付款、近期里程碑和研究資金。如果所有五種產(chǎn)品都能成功推向市場(chǎng)，武田需向Evox支付高達(dá)8.82億美元。此外，Evox還將有資格獲得此次協(xié)議中所開發(fā)產(chǎn)品上市銷售后的分層特許權(quán)使用費(fèi)。

3、羅氏

2018年7月，羅氏與PureTech Health公司達(dá)成一項(xiàng)總額超過10億美元的多年合作協(xié)議，利用PureTech乳源外泌體平臺(tái)技術(shù)（可促進(jìn)復(fù)雜荷載物如核酸、肽和小分子的口服給藥），用于遞送羅氏反義寡核苷酸（AON）平臺(tái)所開發(fā)的藥物。根據(jù)協(xié)議，PureTech將收到一筆總額達(dá)3600萬美元的預(yù)付款、研究支持及早期臨床里程碑款項(xiàng)，同時(shí)還將有資格獲得總額超過10億美元的里程碑款項(xiàng)和及未公開具體數(shù)量種類產(chǎn)品的特許權(quán)使用費(fèi)。

據(jù)介紹，PureTech公司的乳源外泌體技術(shù)設(shè)計(jì)非常獨(dú)特，可促進(jìn)復(fù)雜有效載荷（如核酸、多肽和小分子）的口服應(yīng)用。這些外泌體被認(rèn)為可以通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)行傳遞，并且可能以新穎的方式靶向免疫細(xì)胞。這一技術(shù)這有望幫助解決基于寡核苷酸的藥物開發(fā)中所面臨的核酸口服給藥的挑戰(zhàn)。

4、Codiak BioSciences

Codiak公司成立于2015年，該公司專有的多功能外泌體工程和制造平臺(tái)engEx，可利用外泌體的載體特性，將一系列藥物分子（包括小分子、多肽、細(xì)胞因子等）整合到外泌體表面或囊泡內(nèi)部，以遞送到目標(biāo)位置。這一技術(shù)平臺(tái)還可以對(duì)工程化改造的外泌體進(jìn)行精確修飾，針對(duì)藥物靶點(diǎn)和理想的作用位點(diǎn)，優(yōu)化對(duì)特定細(xì)胞類型的傳輸。

exoSTING是Codiak公司設(shè)計(jì)出的主要外泌體治療候選藥物之一，含有強(qiáng)效小分子STING（干擾素基因刺激劑）激動(dòng)劑，專門針對(duì)抗原呈遞細(xì)胞（APC）中的STING路徑。exoSTING已經(jīng)在各種臨床前研究中進(jìn)行了評(píng)估，包括難以進(jìn)行檢查點(diǎn)治療的同系腫瘤模型。

Codiak公司的技術(shù)平臺(tái)也獲得了其它公司的青睞。2019年1月，Jazz Pharmaceuticals公司和Codiak公司達(dá)成一項(xiàng)超過10億美元的合作。根據(jù)合作協(xié)議，兩家公司將針對(duì)5個(gè)靶點(diǎn)開發(fā)候選的外泌體治療方案。這5個(gè)靶點(diǎn)集中于目前已經(jīng)在血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤中經(jīng)充分驗(yàn)證的致癌基因，同時(shí)也是現(xiàn)有方法無成藥性的分子靶點(diǎn)，包括NRAS和STAT3。

5 、ExoCoBio

ExoCoBio成立于2017年1月，是一家專注于開發(fā)基于干細(xì)胞來源外泌體的創(chuàng)新生物藥物等產(chǎn)品的公司。自成立以來，ExoCoBio已完成了多輪融資，包括1100萬美元A輪融資、2700萬美元B輪融資。

該公司選擇的是干細(xì)胞外泌體。研究發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞分泌的外泌體被發(fā)現(xiàn)可以刺激細(xì)胞或組織再生，可廣泛應(yīng)用于皮膚和毛發(fā)等，且具有如下特點(diǎn)：外泌體是干細(xì)胞旁分泌作用的一種媒介（旁分泌效應(yīng)）；它可以與在現(xiàn)有的開發(fā)組合物或方法進(jìn)行組合；它可以被設(shè)計(jì)成包含特定成分；可以被工程化靶向特定細(xì)胞類型或組織的功能；相比細(xì)胞治療，安全性高。根據(jù)ExoCoBio早前在Stem Cell Research and Therapy雜志上發(fā)表的科學(xué)論文，干細(xì)胞來源的外泌體能夠顯著改善特應(yīng)性皮炎，抑制多種炎癥靶點(diǎn)。

6、 Capricor Therapeutics

Capricor是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，專注于發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化用于治療和預(yù)防疾病的“first-in-class”細(xì)胞療法和外泌體療法。該公司擁有從心肌球來源的細(xì)胞（CDC）中分離純化外泌體技術(shù)。他們?cè)O(shè)計(jì)的外泌體CAP-2003提供了獨(dú)特的潛力，不僅可以作為提供治療的載體，還可以作為治療藥物。臨床前研究表明CAP-2003具有治療炎癥和纖維化疾病、杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥的潛力，發(fā)現(xiàn)它們可以減少細(xì)胞死亡并減少纖維化或瘢痕形成。

外泌體作為藥物載體仍面臨挑戰(zhàn)

雖然外泌體在藥物載體領(lǐng)域具有很大的應(yīng)用潛力，但目前仍然存在很多挑戰(zhàn)。由于不同細(xì)胞來源的外泌體成分不同，其潛在的生物功能也有較大的差異，所以選對(duì)外泌體的來源細(xì)胞是能否達(dá)到最佳治療效果的前提。其次，腫瘤來源的外泌體含有的腫瘤相關(guān)抗原和免疫抑制分子能夠下調(diào)免疫系統(tǒng)的應(yīng)答，還能傳遞某些抑制信號(hào)，腫瘤來源的外泌體作為遞藥載體可能存在一定的安全隱患，未來還需進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)估。此外，外泌體規(guī)?；a(chǎn)的普適性也是一個(gè)問題。

最后，我們希望隨著研究的開展和技術(shù)的進(jìn)步，外泌體作為藥物載體的研究可以取得快速的進(jìn)展和新的突破，早日造福患者。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2020（第五屆）外泌體與疾病研討會(huì)

http：//meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2020Exosomes？__token=liaodefeng