在一項(xiàng)新的研究中，中國南京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張辰宇（Chen-Yu Zhang）課題組和英國劍橋大學(xué)的Antonio Vidal-Puig課題組報(bào)道，胰腺β細(xì)胞通過外泌體分泌miR-29家族成員（miR-29s），以應(yīng)對高水平的游離脂肪酸（free fatty acid）。這些β細(xì)胞衍生的外泌體miR-29s通過操縱肝臟中的葡萄糖輸出來調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)。相關(guān)研究結(jié)果于2021年1月21日在線發(fā)表在Journal of Extracellular Vesicles期刊上，論文標(biāo)題為“Pancreatic β cells control glucose homeostasis via the secretion of exosomal miR‐29 family”。

圖片來自Journal of Extracellular Vesicles, 2021, doi:10.1002/jev2.12055。

此前，張辰宇課題組已發(fā)現(xiàn)細(xì)胞外miRNA是一種新的細(xì)胞間交流形式。他們是最早報(bào)道m(xù)iRNA在不同生理或病理狀態(tài)下選擇性分泌的人之一；同時(shí)，也報(bào)道了分泌的miRNA在受體細(xì)胞中的攝取和功能。近十年來，密集的研究揭示了細(xì)胞外miRNA在一系列生物過程中的作用。鑒于細(xì)胞外miRNA是一種新出現(xiàn)的分泌物，需要更多的深入研究來進(jìn)一步揭示它與更多的生理進(jìn)展和疾病的相關(guān)性。胰島釋放胰高血糖素和胰島素等常規(guī)激素，長期以來被認(rèn)為是維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分泌組織。由于胰島是一種典型的分泌器官，因此非常需要通過研究來確定它分泌的miRNA及其在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)中的功能意義。

在這項(xiàng)新的研究中，他們發(fā)現(xiàn)高水平的游離脂肪酸可以選擇性地誘導(dǎo)體外培養(yǎng)的胰島β細(xì)胞分泌miR-29s。體內(nèi)研究顯示，生理性（禁食）和病理性（肥胖）相關(guān)的高水平游離脂肪酸均能誘導(dǎo)胰腺β細(xì)胞分泌miR-29s。同樣，與正常人相比，肥胖人血漿中的miR-29s也有所增加。耐人尋味的是，他們發(fā)現(xiàn)靜脈注射外泌體miR-29s可以導(dǎo)致胰島素敏感性受損。

接下來，他們結(jié)合轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，進(jìn)一步證實(shí)了分泌的miR-29s的功能作用。首先，在β細(xì)胞中過量表達(dá)miR-29s的小鼠表現(xiàn)出胰島素抵抗和增強(qiáng)的肝臟葡萄糖輸出，這表明β細(xì)胞衍生的miR-29s可能靶向肝臟并影響肝臟中的胰島素作用。

為了證實(shí)這一點(diǎn)，讓小鼠的胰腺β細(xì)胞過量表達(dá)一種可區(qū)分的miR-29a突變體（在非種子區(qū)域有四個(gè)核苷酸突變）。一致地，這些小鼠表現(xiàn)出受損的胰島素敏感性。通過追蹤這種miR-29a突變體的分布，他們發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞衍生的miR-29a突變體可以被肝臟吸收。機(jī)制剖析發(fā)現(xiàn)，β細(xì)胞衍生的miR-29s通過靶向p85 α（PI3K的調(diào)節(jié)亞基）負(fù)調(diào)控胰島素信號通路，繼而減弱胰島素對葡萄糖輸出的抑制作用。最后，β細(xì)胞中miR-29s的缺失能顯著提高喂食高脂肪飲食的小鼠的胰島素敏感性。這項(xiàng)研究不僅發(fā)現(xiàn)了一種來自胰腺β細(xì)胞的新型分泌因子，而且闡明了β細(xì)胞控制葡萄糖穩(wěn)態(tài)的一種替代機(jī)制。

這項(xiàng)研究很重要，原因如下所示：
（1）它證實(shí)胰島不僅能分泌典型的激素，還能分泌外泌體miRNA，這在很大程度上擴(kuò)展了人們對胰島功能的理解。
（2）它鑒定出一種新的分泌物在葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用。
（3）它揭示了肥胖/游離脂肪酸誘導(dǎo)的胰島素抵抗和2型糖尿病的機(jī)制。肥胖或高水平游離脂肪酸不僅可能直接影響肝臟、骨骼肌和白色脂肪組織，導(dǎo)致胰島素抵抗，而且調(diào)節(jié)外源性分泌的miRNA，從而間接導(dǎo)致病理生理現(xiàn)象。更重要的是，在ob/ob小鼠中，分泌的miR-29s在胰島素抵抗發(fā)生前增加，這表明分泌的miR-29s可能是啟動(dòng)胰島素抵抗發(fā)生的因素。
（4）它為miRNA在一定生理或病理背景下的選擇性分泌提供了進(jìn)一步的證據(jù)。（生物谷 Bioon.com）

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