骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis, OA）是一種常見的退行性關(guān)節(jié)病，然而，目前針對 OA 尚缺乏能有效延緩疾病進展的治療策略和治療藥物。雖然在過去的幾十年中對 OA 的病理生理進程的認(rèn)知不斷深入，但是，其中的分子機制，特別是軟骨下骨與關(guān)節(jié)軟骨溝通的潛在分子機制，仍未被完全揭示，也并未開發(fā)出針對相應(yīng)分子機制的有效藥物。

香港浸會大學(xué)張戈/呂愛平/劉進聯(lián)合研究團隊4 月15日在線發(fā)表于 Nature Aging（Title: Exosomal transfer of osteoclast-derived miRNAs to chondrocytes contributes to osteoarthritis progression; DOI: 10.1038/s43587-021-00050-6; Web: https://dx.doi.org/10.1038/s43587-021-00050-6）的最新研究發(fā)現(xiàn)：破骨細(xì)胞以外泌體形式分泌其來源的微小核酸（miRNA）到軟骨細(xì)胞，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞對軟骨基質(zhì)退變和血管神經(jīng)長入的抵抗能力降低，從而促進骨關(guān)節(jié)炎進程；參與破骨細(xì)胞外泌體分泌的細(xì)胞內(nèi)蛋白Rab27a被沉默以后，可以恢復(fù)軟骨對基質(zhì)退變、血管神經(jīng)長入的抵抗力，從而減輕OA中的軟骨退變和關(guān)節(jié)疼痛(Figure 1)?；谝延械腞ab27a蛋白的小分子抑制劑的骨架和基于分子對接技術(shù)的藥物設(shè)計，預(yù)測出小分子抑制劑中可以進行修飾的官能團，通過設(shè)計高效的合成路線和綠色的合成方法構(gòu)建出一個Rab27a蛋白的小分子抑制劑化合物庫，并且團隊在體外細(xì)胞實驗中篩選到了能夠安全、高效地抑制Rab27a蛋白的小分子抑制劑LJ001。

接著，聯(lián)合研究團隊?wèi)?yīng)用張戈教授前期開發(fā)的一種靶向破骨細(xì)胞的寡肽適配子Asp8，進一步利用課題組成熟的適配子-小分子藥物的偶聯(lián)技術(shù)，合成了一個對破骨細(xì)胞具有靶向性且對外泌體分泌具有抑制作用的破骨細(xì)胞適配子-藥物偶合物（Asp8-LJ001）(Figure 2)。分別在前交叉韌帶切除（anterior cruciate ligament transection, ACLT）和半月板韌帶脛骨韌帶失穩(wěn)誘導(dǎo)的 OA 小鼠模型中，聯(lián)合研究團隊驗證了該破骨細(xì)胞適配子-藥物偶合物具有顯著延緩OA 進展的治療效果。  

綜上所述，這項研究闡明了破骨細(xì)胞外泌體介導(dǎo)骨關(guān)節(jié)炎的軟骨下破骨細(xì)胞與關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞通訊的分子機制，設(shè)計、發(fā)現(xiàn)了一個高效安全的Rab27a蛋白的小分子抑制劑，合成了一個靶向破骨細(xì)胞并且抑制外泌體的破骨細(xì)胞適配子-藥物偶合物，為開發(fā)治療骨關(guān)節(jié)炎的創(chuàng)新藥物提供了新的策略。

本項研究亦獲得國家重點研發(fā)計劃（2018YFA0800804）的資助。國家重點研發(fā)計劃（2018YFA0800804）首席科學(xué)家、中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病分會基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)組組長、陸軍軍醫(yī)大學(xué)陳林教授指出，國家重點研發(fā)計劃正在積極推動應(yīng)用香港浸會大學(xué)創(chuàng)新的適配子技術(shù)在骨科以及骨代謝疾病領(lǐng)域開展進一步的方法學(xué)基礎(chǔ)研究與面向臨床轉(zhuǎn)化的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。

香港浸會大學(xué)羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所吳曉昊實習(xí)研究員、成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院魯軍教授、粵港澳大灣區(qū)適配子轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺的博士研究生張華睿同學(xué)和鐘傳新同學(xué)、香港浸會大學(xué)整合生物信息醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所黨蕾博士以及廣州南方醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院關(guān)節(jié)外科主治醫(yī)生黃廣鑫博士為本論文的共同第一作者。香港浸會大學(xué)羅守輝骨與關(guān)節(jié)疾病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所張戈教授、香港浸會大學(xué)整合生物信息醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所呂愛平教授、粵港澳大灣區(qū)適配子轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)國際合作平臺研究助理教授劉進博士為本論文的共同通訊作者。

香港浸會大學(xué)張戈教授與呂愛平教授組成的聯(lián)合研究團隊長期聚焦于適配子轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)的研究領(lǐng)域，相關(guān)的系列工作先后發(fā)表于 Nature Medicine (Zhang G, et al. 2012)、Nature Medicine (Wang X,  et  al.  2013)、Nature  Medicine  (Liang  C,  et  al.  2015)、Biomaterials  (Liu  J.  et  al.  2015)、Nature Communication (Li D, et al. 2016)、Biomaterials (Liang C, et al. 2017)、Nature Communication (Li F, et al. 2017)、Nature Communication (Yan B, et al. 2017)、Nature Communication (Liang C, et al. 2018)、Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle (Zhang Z, et al. 2018)、Advanced Science (Zhuo Z, et al. 2020)（Figure 3）。聯(lián)合研究團隊特別在適配子-藥物偶合物領(lǐng)域開展了深入的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)與藥物發(fā)現(xiàn)的研究（Figure 4）。令人振奮的是該團隊研發(fā)的骨硬素特異性核酸適配子已于 2019 年獲得美國 FDA 治療成骨不全的孤兒藥認(rèn)定(FDA, DRU-2019-6966)，并且于 2020 年獲得香港科技園立項實施產(chǎn)業(yè)孵化資助。2020 年聯(lián)合研究團隊獲得香港特區(qū)政府大學(xué)教育資助委員會重大項目主題研究資助-適配子分子探索與轉(zhuǎn)化性診療研究（T12-201/20-R）。（生物谷 bioon）