人的腸道具有多種多樣的微生物群落，它們之間存在較大差異。此前的交叉-橫斷面分析已將這些變異與人類健康和疾病表型相關(guān)聯(lián)。腸道微生物群也會(huì)在個(gè)體的生命過程中發(fā)生變化，該變化與宿主健康和疾病狀況之間存在互為因果的多重聯(lián)系。此前多項(xiàng)研究評估了微生物分類學(xué)組成的時(shí)間變化，并為針對宿主與微生物組串?dāng)_對健康和疾病的后果進(jìn)行針對性的機(jī)制性研究奠定了基礎(chǔ)，包括早期的研究兒童期，早發(fā)1型和2型糖尿病和炎癥性腸病等。

（圖片來源：www.cell.com）

然而，關(guān)于腸道微生物組的時(shí)間變化趨勢的幾個(gè)重要問題仍需要得到進(jìn)一步揭示。首先，除了腸道微生物組成外，微生物基因組的遺傳組成也會(huì)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化。物種演化和菌株替代導(dǎo)致的微生物基因組變化，例如單核苷酸突變和基因組區(qū)域的獲得或丟失，與人類疾病的發(fā)展有關(guān)。然而，關(guān)于微生物遺傳組成的時(shí)間變化的研究仍然缺乏。其次，盡管橫斷面關(guān)聯(lián)分析報(bào)告了許多與宿主健康和疾病之間存在關(guān)聯(lián)的微生物群組特征，但其普遍缺乏縱向（即時(shí)序性）驗(yàn)證。第三，鑒于近幾十年來抗生素的廣泛使用，包括抗生素耐藥性和毒力因子等在內(nèi)的其它細(xì)菌衍生物已成為主要關(guān)注的問題。然而，相關(guān)微生物衍生物隨時(shí)間的變化趨勢尚無得到清晰揭示，這阻礙了細(xì)菌感染的有效預(yù)防和治療。

對此，在最近發(fā)表在《Cell》雜志上的一項(xiàng)研究中，來自荷蘭格羅寧根大學(xué)的Jingyuan Fu課題組對囊括338位志愿者的Lifelines-DEEP、隊(duì)列進(jìn)行了腸道微生物組的長期隨訪分析，比較了相隔4年的樣本。作者表征了腸道微生物組成和遺傳組成的長期時(shí)間穩(wěn)定性，并試圖回答以下兩種類型的問題：（1）哪些細(xì)菌特征既具有個(gè)體特異性又具有時(shí)間穩(wěn)定性？是否可以將這些功能用作“指紋”來區(qū)分同一個(gè)人的樣本？ （2）哪些細(xì)菌特征表現(xiàn)出較大的時(shí)間變化？它們的時(shí)間變化是否可以與宿主的臨床表型和生活方式的變化聯(lián)系在一起？

為了獲得進(jìn)一步的生物學(xué)見解，作者在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)分析了血漿中1,183種代謝物的水平，并使用調(diào)解分析作為計(jì)算機(jī)方法，以推斷代謝物是否介導(dǎo)微生物對宿主健康的影響之間的因果關(guān)系，并在此基礎(chǔ)上評估了人類腸道微生物組中抗生素耐藥性和毒力因子的變化。

為了研究人類腸道微生物組的長期變化，作者以4年為間隔期收集了338個(gè)個(gè)體的糞便樣本，并對這些樣本進(jìn)行了處理。使用相同的實(shí)驗(yàn)室提取以及生物信息分析方法，在前后兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)評估了51個(gè)表型因素，包括人體測量學(xué)特征（例如年齡，性別和體重指數(shù)[BMI]），血細(xì)胞計(jì)數(shù)，生化指標(biāo)（例如葡萄糖，HbA1c和血脂譜），疾病，和藥物使用情況。對于22個(gè)連續(xù)性狀，作者觀察到19個(gè)表型因子隨時(shí)間發(fā)生顯著變化。例如，作者觀察到血漿肌酐水平，收縮壓和舒張壓顯著增加。此外，作者還調(diào)研了參與者的生活方式，疾病和藥物使用的變化。例如，有26名參與者患上腸易激綜合癥（IBS），而有6名參與者患上了抑郁癥。

（圖1，腸道微生物的時(shí)序性變化特征）

為了表征腸道微生物組隨時(shí)間的穩(wěn)定性，作者首先研究了微生物的組成和多樣性。與基線相比，我們觀察到隨時(shí)間變化微生物組α-多樣性顯著增加，微生物種類和“途徑豐度”也發(fā)生一定程度的變化。個(gè)體之間的整體微生物種類和途徑組成的差異大于個(gè)體內(nèi)部的差異，表明個(gè)體的腸道微生物組成與其4年前的自身組成相比變化相對不大。此外，作者發(fā)現(xiàn)基線水平α-多樣性較高的參與者中腸道微生物種類組成的個(gè)體內(nèi)差異較小，暗示了不同的微生物群落傾向于更穩(wěn)定的狀態(tài)。

當(dāng)比較單個(gè)微生物的種類和途徑時(shí)，在FDR <0.05時(shí)，相對豐度達(dá)59.9％種類（157種中的94種）和44.3％途徑（343種中的152種）顯示出顯著差異。屬于同一屬的物種通常顯示方向一致的變化，例如7個(gè)雙歧桿菌物種的相對豐度都顯著降低，而大多數(shù)阿利培斯物種（8個(gè)中的7個(gè)）的豐度都增加了。這些變化可能部分是由于年齡的影響。例如，已經(jīng)觀察到包括雙歧桿菌，雙歧雙歧桿菌和長雙歧桿菌在內(nèi)的幾種雙歧桿菌菌株與年齡呈負(fù)相關(guān)

（圖2，腸道微生物組成以及SNP的長期穩(wěn)定性）

除此之外，作者還對微生物的遺傳學(xué)特征以及代謝譜系變化趨勢進(jìn)行了詳盡的分析，在此不再贅述。綜上，作者通過跟蹤志愿者群體4年之間腸道微生物組各項(xiàng)變化趨勢，血漿代謝產(chǎn)物水平，以及志愿者個(gè)人生理表型變化特征等，表征了微生物的穩(wěn)定性和與宿主生理相關(guān)的變異。利用這些個(gè)體特異性和時(shí)間穩(wěn)定的微生物譜（包括細(xì)菌SNP和結(jié)構(gòu)變異），作者開發(fā)了一種微生物指紋圖譜方法，顯示出高達(dá)85％的準(zhǔn)確度。例如，有190個(gè)微生物縱向變化特征與宿主表型相關(guān)，而519個(gè)微生物縱向變化特征與血漿代謝產(chǎn)物相關(guān)。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會(huì)

http://meeting.bioon.com/2021MicIntestin