臨床研究已經(jīng)證明腸道微生物衍生代謝物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的循環(huán)水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。然而，腸道微生物在中風(fēng)中的因果作用尚未得到證實(shí)。在這里，作者表明腸道微生物通過(guò)飲食中膽堿和TMAO的產(chǎn)生，直接影響腦梗死范圍和卒中后的不良后果。從低產(chǎn)TMAO的受試者和高產(chǎn)TMAO的受試者向無(wú)菌小鼠的糞便微生物移植表明，TMAO的產(chǎn)生和中風(fēng)的嚴(yán)重程度都是可傳播的特征。此外，通過(guò)多個(gè)小鼠中風(fēng)模型和將特定的微生物群落與基因工程的人類共生體移植到無(wú)菌小鼠中，作者證明了微生物cutC基因(膽堿向TMA轉(zhuǎn)化的酶源)足以傳遞TMA/TMAO產(chǎn)生，增加腦梗死范圍，并導(dǎo)致功能障礙。因此，作者揭示了腸道微生物區(qū)系，特別是代謝生物TMAO途徑，直接影響中風(fēng)的嚴(yán)重程度。

圖片鏈接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.05.002

多項(xiàng)臨床研究報(bào)告了腸道微生物衍生代謝物三甲胺-N-氧化物(TMAO)的循環(huán)水平與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)及其長(zhǎng)期不良后果之間的關(guān)系。然而，實(shí)驗(yàn)研究尚未直接證明腸道微生物對(duì)包括中風(fēng)在內(nèi)的腦血管疾病的貢獻(xiàn)。通過(guò)微生物移植將特定的表型或疾病易感性從宿主傳遞給幼稚的供者(即，滿足科赫的疾病易感性假設(shè))，為腸道微生物區(qū)系對(duì)該表型或疾病風(fēng)險(xiǎn)的因果貢獻(xiàn)提供了強(qiáng)有力的支持性證據(jù)。作者以前的研究表明，移植具有高(而不是低)產(chǎn)生三甲胺(TMA)能力的微生物群落(TMAO的前體)，會(huì)導(dǎo)致小鼠動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成加劇。盡管血漿TMAO水平與卒中風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的臨床相關(guān)性，但探索腸道微生物區(qū)系參與卒中的微生物移植研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

TMA的腸道微生物產(chǎn)生源于多種膳食營(yíng)養(yǎng)前體，包括膽堿，膽堿存在于動(dòng)物和植物食物中，是膽汁中豐富的成分。人體腸道微生物體內(nèi)主要的膽堿-TMA裂解酶活性歸因于膽堿利用(Cut)c基因，該基因催化膽堿-TMA裂解酶的活性。在之前利用人類共生體基因工程進(jìn)行的研究中，作者直接證明了腸道微生物CutC功能基因的存在可以影響宿主的血小板功能和血栓形成潛力。在此，作者使用多種卒中嚙齒動(dòng)物模型測(cè)試了腸道微生物區(qū)系、TMAO或功能正常的腸道微生物區(qū)系C基因是否能影響中風(fēng)的嚴(yán)重程度。

總的來(lái)說(shuō)，本文提出的結(jié)果表明，腸道微生物區(qū)系，特別是微生物膽堿-三甲基丙烯酸甲酯(O)途徑，影響宿主卒中的嚴(yán)重程度和不良功能結(jié)局。值得注意的是，這些發(fā)現(xiàn)與最近許多臨床相關(guān)性研究一致，這些研究報(bào)告了有短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)或卒中病史的受試者循環(huán)中TMAO水平升高與卒中風(fēng)險(xiǎn)升高以及不良臨床結(jié)局之間的關(guān)聯(lián)。使用兩種獨(dú)立的小鼠卒中模型(Rose Bengal冷光光血栓缺血性卒中模型和MCAO卒中模型)也觀察到了類似的結(jié)果，無(wú)論性別，并且采用多種嚴(yán)重程度和功能的結(jié)果指標(biāo)(梗死體積、開闊視野遷移率、大理石埋藏、Barnes迷宮和Y迷宮)。同樣令人感興趣的是，飲食中補(bǔ)充膽堿(以及TMAO)既增加了腦梗死面積，又導(dǎo)致了中風(fēng)損傷后更嚴(yán)重的功能缺陷。值得注意的是，眾所周知，西方飲食和富含紅肉的飲食都能顯著提高TMAO水平，而且許多流行病學(xué)研究表明，這些飲食與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著關(guān)聯(lián)。本研究結(jié)合以往將TMAO與卒中風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)的臨床研究，提示對(duì)卒中高風(fēng)險(xiǎn)受試者進(jìn)行飲食干預(yù)值得進(jìn)一步研究。

腸道微生物通過(guò)三甲胺N-氧化物途徑影響中風(fēng)嚴(yán)重程度

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目前的研究增加了越來(lái)越多的數(shù)據(jù)，將腸道微生物區(qū)系與人類健康和疾病易感性聯(lián)系起來(lái)。循環(huán)中的TMAO是由含有三甲胺(TMA)的前體(如磷脂酰膽堿和膽堿)的微生物代謝產(chǎn)生的，這些前體通常在西方飲食中富集。到目前為止，各種TMA產(chǎn)生酶復(fù)合物(cutC/D、CNTA/B和YEA W/X)已被確定為代謝膽堿的酶復(fù)合物，其中cutC/D是最普遍和研究最充分的。在此進(jìn)行的微生物移植研究顯示，功能性腸道微生物CutC顯著增加了卒中梗死面積，也惡化了卒中后的功能結(jié)局。此外，CutC的基因破壞挽救了TMAO相關(guān)的中風(fēng)嚴(yán)重程度。因此，最近的研究表明，在不同的動(dòng)脈損傷模型中，以腸道微生物CutC和膽堿-TMA裂解酶活性為靶點(diǎn)的藥物可以降低血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，這是令人感興趣的。有必要進(jìn)一步研究腸道微生物TMAO途徑，將其作為預(yù)防或治療中風(fēng)的潛在治療靶點(diǎn)。此外，在低TMAO狀態(tài)和高TMAO狀態(tài)下，腦梗死體積和功能結(jié)果的差異是顯著的，更好地理解TMAO驅(qū)動(dòng)的中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的潛在機(jī)制是一個(gè)非常感興趣的領(lǐng)域。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國(guó)際研討會(huì)

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