新興研究揭示了細(xì)菌調(diào)控結(jié)直腸癌(CRC)代謝。核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)在結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用;然而，Fn感染是否改變結(jié)直腸癌患者的代謝仍不清楚。在此，基于LC-MS/MS的脂質(zhì)組學(xué)證實(shí)，在大腸癌患者腫瘤和小鼠模型中，細(xì)胞色素P450單加氧酶(主要是CYP2J2)及其介導(dǎo)的產(chǎn)物12，13-EpOME表達(dá)上調(diào)，這通過(guò)調(diào)節(jié)上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)增加了結(jié)直腸癌細(xì)胞在體內(nèi)和體外的侵襲和遷移能力?；蚪M測(cè)序顯示大腸癌患者糞便Fn水平升高與血清12，13-EpOME水平呈正相關(guān)。腫瘤組織中CYP2J2高水平也與III/IV期CRC患者高Fn水平和較差的總生存率相關(guān)。此外，Fn可激活TLR4/AKT信號(hào)，下調(diào)Keap1，增加NRF2，促進(jìn)CYP2J2的轉(zhuǎn)錄。綜上所述，這些數(shù)據(jù)證實(shí)Fn通過(guò)激活TLR4/Keap1/NRF2軸來(lái)增加CYP2J2和12,13- epome，從而促進(jìn)CRC的EMT和轉(zhuǎn)移，這可能是Fn感染的CRC患者的臨床生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34162680/

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的癌癥之一。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道微生物群可能通過(guò)促炎癥反應(yīng)、微生物代謝物和干擾腫瘤微環(huán)境中的癌細(xì)胞，參與CRC的腫瘤發(fā)生和進(jìn)展。例如，最近的研究發(fā)現(xiàn)了一些特異性的crc相關(guān)致癌細(xì)菌，如核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum, Fn)、厭氧胃鏈球菌(Peptostreptococcus anoaerobius)、某些大腸桿菌(Escherichia coli)和脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis, 3)，它們不僅調(diào)節(jié)腫瘤免疫，而且通過(guò)介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)異常生物合成促進(jìn)癌癥的發(fā)生。然而，腸道細(xì)菌在結(jié)直腸癌發(fā)展中的作用機(jī)制尚未被完全了解。因此，研究腸道微生物群的新致癌作用和相關(guān)機(jī)制無(wú)疑將有助于發(fā)現(xiàn)CRC新的個(gè)性化診斷或治療策略。

最近有研究表明，特定的細(xì)菌通過(guò)代謝改變促進(jìn)或抑制CRC的發(fā)生發(fā)展。最近的一項(xiàng)研究表明，硫代謝細(xì)菌可以將飲食中的硫轉(zhuǎn)化為具有遺傳毒性的硫化氫，這可能與CRC的進(jìn)展有關(guān)。在人類環(huán)境中，雙形荷德曼菌可以通過(guò)產(chǎn)生短鏈脂肪酸來(lái)抑制CRC細(xì)胞的增殖。之前，作者使用miR-21敲除小鼠模型，證明Fn通過(guò)TLR4/MYD88/NF-κB/miR-21通路促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和遷移能力，并作為結(jié)直腸癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。盡管我們對(duì)結(jié)直腸癌中Fn的研究越來(lái)越多，但其是否通過(guò)調(diào)節(jié)代謝相關(guān)機(jī)制發(fā)揮致癌作用仍不清楚。

代謝的改變通常會(huì)導(dǎo)致代謝組的變化，代謝組學(xué)是組學(xué)研究的一種前沿技術(shù)，可以對(duì)代謝組學(xué)進(jìn)行定性和定量監(jiān)測(cè)。最近，代謝組學(xué)被用來(lái)研究CRC的代謝變化。在這里，通過(guò)精心安排使用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)為基礎(chǔ)的靶向代謝組學(xué)、宏基因組測(cè)序、細(xì)胞分析和無(wú)菌基因敲除小鼠模型，作者報(bào)道了Fn感染通過(guò)TLR4/Keap1/NRF2信號(hào)通路上調(diào)結(jié)直腸癌細(xì)胞色素P450 2J2 (CYP2J2)/12,13-環(huán)氧十八烯酸(12,13- epome)軸，最終促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)展。本研究不僅拓展了我們對(duì)Fn在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的認(rèn)識(shí)，而且為Fn感染的結(jié)直腸癌患者提供了新的臨床生物標(biāo)志物和潛在的治療靶點(diǎn)。

Fn通過(guò)TLR4/AKT/Keap1/NRF2信號(hào)通路調(diào)控CYP2J2/12、13-EpOME軸，促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生、侵襲和遷移

圖片來(lái)源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34162680/

綜上所述，作者目前的研究結(jié)果表明，Fn感染激活TLR4/AKT/Keap1/NRF2信號(hào)，上調(diào)CRC細(xì)胞中CYP2J2的表達(dá)，進(jìn)而增加12、13-EpOME的產(chǎn)生，最終導(dǎo)致CRC的發(fā)生。作者的研究不僅將CYP2J2/12、13-EpOME軸作為fn感染的結(jié)直腸癌新的臨床指標(biāo)和治療靶點(diǎn)，而且強(qiáng)調(diào)了腸道微生物改變腫瘤細(xì)胞代謝在結(jié)直腸癌領(lǐng)域的關(guān)鍵作用。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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