微生物組是人類腸道中大量細(xì)菌的集合，據(jù)統(tǒng)計(jì)，每個(gè)人的消化道內(nèi)攜帶有大概100萬億個(gè)細(xì)菌細(xì)胞，分屬幾千個(gè)物種，這些細(xì)菌參與到了機(jī)體慢性炎性腸病、糖尿病、肥胖、諸如多發(fā)性硬化癥和帕金森等神經(jīng)性疾病等多種疾病的發(fā)病過程中。20年來微生物組一直是科學(xué)家們研究的重點(diǎn)，高通量測序技術(shù)的興起更是加速了科學(xué)家們在這一領(lǐng)域的研究速度；如今越來越多的研究證據(jù)表明，俗稱為第二個(gè)人類基因組的微生物組不僅對機(jī)體的消化作用具有核心重要性，而且還影響著機(jī)體的其它功能，其中就包括對機(jī)體免疫系統(tǒng)有著重要的影響。

圖片來源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24331-1

近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature Communications上題為“Microbial short-chain fatty acids modulate CD8+ T cell responses and improve adoptive immunotherapy for cancer”的研究報(bào)告中，來自馬爾堡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究首次在實(shí)驗(yàn)室中成功闡明，細(xì)菌的代謝產(chǎn)物或能增加特定免疫細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性，從而正向影響腫瘤療法的效率，在理想情況下，微生物組中細(xì)菌種的組成或能被用來控制機(jī)體對療法治療成功性的影響。

研究者M(jìn)aik Luu表示，我們發(fā)現(xiàn)，短鏈脂肪酸丁酸鹽，尤其是戊酸鹽或能增加CD8 T細(xì)胞的細(xì)胞毒性活性；而CD8 T細(xì)胞有時(shí)被稱為殺傷性細(xì)胞，作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的一部分，其主要任務(wù)就是特異性地殺滅對機(jī)體有害的細(xì)胞。短鏈脂肪酸屬于腸道微生物組最主要的一類代謝產(chǎn)物，一方面，其能通過誘導(dǎo)能量代謝的中央調(diào)節(jié)子來增強(qiáng)T細(xì)胞的代謝，從另一方面來講，其還能抑制特殊酶類的功能，這種特殊酶類能調(diào)節(jié)遺傳物質(zhì)的可及性，從而抑制T細(xì)胞中基因的表達(dá)，這樣做的時(shí)候其就會(huì)誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生表觀遺傳學(xué)改變。

當(dāng)短鏈脂肪酸重編程CD8 T細(xì)胞時(shí)，其中一個(gè)結(jié)果就是增加醋延性和細(xì)胞毒性分子的產(chǎn)生；在實(shí)驗(yàn)中，利用脂肪酸戊酸鹽的療法能增加腫瘤特異性T細(xì)胞抵御實(shí)體瘤模型的能力，當(dāng)利用所謂的CAR-T細(xì)胞來抵御腫瘤細(xì)胞時(shí)研究人員就能觀察到相同的效應(yīng)。CAR-T細(xì)胞，即嵌合抗原受體T細(xì)胞，當(dāng)正常的T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞視而不見時(shí)，CAR-T細(xì)胞就能識別腫瘤表面的特異性抗原，從而破壞癌細(xì)胞，而這要得益于遺傳修飾的作用。本文研究就是一個(gè)很好的例子，其能揭示腸道細(xì)菌的代謝產(chǎn)物如何改變機(jī)體細(xì)胞的代謝和基因調(diào)節(jié)，從而正向影響腫瘤療法的治療效率，而使用CAR-T細(xì)胞來對抗實(shí)體瘤或許就能讓患者獲益。

微生物衍生的SCFAs或能促進(jìn)CTLs中效應(yīng)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

圖片來源：Luu, M., et al. Nat Commun 12, 4077 (2021). doi：10.1038/s41467-021-24331-1

在這種情況下，到目前為止基于遺傳修飾細(xì)胞的療法遠(yuǎn)不如治療諸如白血病等血液腫瘤的療法，如果在用于病人之前利用戊酸鹽或其它短鏈脂肪酸來處理CAR-T細(xì)胞，這種情況或許就能被改變。這種效應(yīng)或許會(huì)通過腸道定植的細(xì)菌組成來被機(jī)體利用，尤其是研究人員識別出的能產(chǎn)生戊酸鹽的腸道菌群—Megasphaera massiliensis。

然而，在最新的研究發(fā)現(xiàn)為癌癥患者帶來新型療法之前，科學(xué)家們或許還有很長的一段路要走，下一步，他們將會(huì)擴(kuò)大所研究的腫瘤類型，除了其它的實(shí)體瘤外，研究者還將研究諸如多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤疾病，此外，他們還想更加深入地調(diào)查短鏈脂肪酸的功能，從而確定靶向性遺傳修飾的起點(diǎn)，綜上，本文研究結(jié)果表明，戊酸鹽和丁酸鹽或能作為兩種在細(xì)胞癌癥免疫療法方面具有治療作用的短鏈脂肪酸。（世聯(lián)博研(Bioexcellence)世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會(huì)

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