組織動態(tài)平衡是通過平衡干細(xì)胞維持、細(xì)胞增殖和分化以及清除受損細(xì)胞來實(shí)現(xiàn)的。消除不適合的細(xì)胞可以維持組織健康；然而，當(dāng)動態(tài)平衡失效時(shí)，例如在腫瘤發(fā)生過程中，驅(qū)動競爭性生長的潛在機(jī)制仍然在很大程度上沒有解決。在這里，使用果蠅腸道模型，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞通過影響細(xì)胞黏附和收縮能力勝過附近的腸細(xì)胞(ECs)。這一過程依賴于激活免疫應(yīng)答的味覺/NF-kB途徑來誘導(dǎo)EC分層，并需要JNK依賴的肽聚糖識別蛋白PGRP-LA的轉(zhuǎn)錄上調(diào)。因此，在PGRP-LA功能受損的生物體中，腫瘤生長延遲，壽命延長。作者的研究確定了JNK/PGRP-LA/AREISH信號軸在介導(dǎo)鄰近正常細(xì)胞死亡以促進(jìn)腫瘤生長方面的非細(xì)胞自主作用。作者認(rèn)為腸道腫瘤通過‘劫持’先天免疫信號來消滅腸細(xì)胞，以支持自身的生長。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.06.007

腸上皮將有機(jī)體與環(huán)境分開，在營養(yǎng)吸收、免疫和再生過程中起著重要作用。腸道更新需要?jiǎng)討B(tài)調(diào)節(jié)腸道細(xì)胞之間的細(xì)胞間接觸，這是通過高增殖的干細(xì)胞、適當(dāng)?shù)姆只约巴ㄟ^細(xì)胞排泄和凋亡造成的細(xì)胞丟失來實(shí)現(xiàn)的。腸道上皮細(xì)胞死亡調(diào)節(jié)失調(diào)可導(dǎo)致腸道疾病和癌癥等病理改變。

對果蠅的研究對理解腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)、先天免疫和衰老做出了重要貢獻(xiàn)。在成年果蠅中，腸道干細(xì)胞(ISCs)可以自我更新，并產(chǎn)生被稱為腸母細(xì)胞(EB)的前體細(xì)胞。這些ebs既可以分化為腸內(nèi)分泌細(xì)胞(Ees)，也可以分化為腸細(xì)胞(Ecs)。腸上皮經(jīng)歷干細(xì)胞的快速分裂和分化，不斷地替換受損的內(nèi)皮細(xì)胞，確保組織的完整性和動態(tài)平衡，類似于哺乳動物的腸道。以往的研究表明，細(xì)菌感染可誘導(dǎo)間質(zhì)干細(xì)胞增殖和清除受損的內(nèi)皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞重塑。腸道感染還通過模式識別受體(PRRs)識別病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)，觸發(fā)進(jìn)化上保守的NF-kB途徑，從而產(chǎn)生用于宿主免疫防御的抗菌肽(AMPs)。

除了NF-kB通路在不同細(xì)胞類型的AMP產(chǎn)生中的作用外，一些研究已經(jīng)確定了非免疫功能。例如，NF-kB的結(jié)構(gòu)性激活降低了動物的壽命，NF-kB的活性被認(rèn)為與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，NF-kB調(diào)節(jié)MEF2以協(xié)調(diào)其免疫功能和新陳代謝。進(jìn)一步的證據(jù)表明，NFkB與RAS/MAPK和JAK/STAT信號通路有關(guān)，這允許免疫反應(yīng)與細(xì)胞生長和增殖的適當(dāng)平衡。此外，最近有報(bào)道稱，果蠅中的NF-kB通路參與了感染誘導(dǎo)的EC脫落，從而促進(jìn)了腸道再生過程中屏障功能的維持。

果蠅BMP2/4同源基因DPP參與多種發(fā)育過程。DPP信號通過I型受體粗靜脈(Tkv)和II型受體Put磷酸化果蠅Smad轉(zhuǎn)錄因子，如母親抗DPP(Mad)、Medea(Med)和輔助調(diào)節(jié)因子SchNurri(Shn)來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。果蠅腸道中BMP信號成分的失活導(dǎo)致類似幼年息肉病綜合征(JPS)的腸道腫瘤形成。在人類中，bmp信號的丟失會導(dǎo)致jps，而jps與患胃腸道癌癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

微環(huán)境炎性細(xì)胞死亡模型促進(jìn)腸道腫瘤發(fā)生

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.06.007

細(xì)胞補(bǔ)充和重排是維持組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)的常見機(jī)制，這也是發(fā)育所必需的。組織生長需要?jiǎng)討B(tài)的細(xì)胞重排，包括通過機(jī)械競爭消除細(xì)胞。例如，上皮細(xì)胞可以通過細(xì)胞擠出來消除，以維持組織的動態(tài)平衡。最近的研究還表明，腫瘤細(xì)胞在競爭中勝過并消滅鄰近細(xì)胞，從而為它們的擴(kuò)張騰出空間。然而，腫瘤細(xì)胞如何清除腫瘤微環(huán)境中的正常細(xì)胞的潛在機(jī)制仍然很大程度上是未知的。

在這里，作者展示了機(jī)械競爭在腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵作用。從力學(xué)上講，作者發(fā)現(xiàn)腫瘤誘導(dǎo)DE-鈣粘附素和肌球蛋白失調(diào)相關(guān)的機(jī)械應(yīng)力作用于鄰近的內(nèi)皮細(xì)胞。這些過程觸發(fā)巖石相關(guān)的JNK信號和隨后在周圍內(nèi)皮細(xì)胞中激活的PGRP-LA/NF-kB/AREISH，從而調(diào)節(jié)促凋亡基因的表達(dá)，從而促進(jìn)細(xì)胞分層和凋亡。死亡的內(nèi)皮細(xì)胞然后誘導(dǎo)旁分泌JAK/STAT信號來觸發(fā)再生，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。重要的是，JNK/PGPR-LA/AREISH級聯(lián)激活的腫瘤可以通過阻止細(xì)胞凋亡或使用ROCK抑制劑來抑制。因此，作者的研究結(jié)果為競爭性生長建立了腫瘤細(xì)胞驅(qū)動的炎癥反饋機(jī)制。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會

http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2021MicIntestin