在一項(xiàng)新的研究中，來自美國(guó)威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院等研究機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)通常存在于腸道中的常見真菌訓(xùn)練免疫系統(tǒng)如何應(yīng)對(duì)它們更危險(xiǎn)的親屬。這一過程中的故障會(huì)使人們?nèi)菀资艿街旅恼婢腥?。它揭示了人類與其相關(guān)微生物之間復(fù)雜關(guān)系的一個(gè)新轉(zhuǎn)折，并為開發(fā)可能有助于對(duì)抗不斷上升的耐藥病原體的新療法指明了方向。相關(guān)研究結(jié)果于2021年2月5日在線發(fā)表在Cell期刊上，論文標(biāo)題為“Human gut mycobiota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG antibodies”。

圖片來自Cell, 2021, doi:10.1016/j.cell.2021.01.016。

這一新的發(fā)現(xiàn)源于對(duì)炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease）的研究，這種疾病通常會(huì)導(dǎo)致患者的腸道中攜帶比正常數(shù)量更大的真菌。這些患者往往會(huì)對(duì)多種真菌常見的甘露聚糖（mannan）分子產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗體反應(yīng)。然而，論文通訊作者、威爾康乃爾醫(yī)學(xué)院胃腸與肝臟科醫(yī)學(xué)免疫學(xué)副教授Iliyan Iliev博士注意到，這些研究中的健康對(duì)照者也有一定水平的抗真菌抗體。Iliev博士說，“在我們檢查的健康人體中，沒有實(shí)際的真菌感染證據(jù)，因此我們開始思考這些抗體的潛在功能。”

Iliev及其團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一個(gè)平臺(tái)，使他們能夠確定患者血液中的抗真菌抗體靶向哪些腸道真菌。他們檢測(cè)到了針對(duì)白色念珠菌的強(qiáng)烈反應(yīng)。隨后通過在小鼠身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，Iliev博士和論文第一作者、Iliev實(shí)驗(yàn)室博士生Itai Doron發(fā)現(xiàn)，讓白色念珠菌定植在這些小鼠的腸道中，會(huì)使它們?cè)谘褐挟a(chǎn)生針對(duì)這種真菌的抗體，即使它們沒有發(fā)生血源性真菌感染。相反，這些小鼠的免疫細(xì)胞似乎將真菌抗原運(yùn)送到脾臟，刺激血液中循環(huán)抗體的產(chǎn)生。Iliev博士說，“這種真菌只是訓(xùn)練了這種免疫反應(yīng)”。

在免疫系統(tǒng)受到抑制的患者（比如器官移植患者和一些癌癥患者）中，腸道中的真菌會(huì)侵入血液，并引起危及生命的感染。Iliev博士和他的同事們通過用免疫抑制藥物處理小鼠來模擬這一過程。當(dāng)一種念珠菌種在這些小鼠的腸道內(nèi)定植時(shí)，這種真菌就會(huì)移動(dòng)到血液中，造成致命的感染。用來自供體小鼠的純化抗真菌抗體處理這些用免疫抑制藥物處理過的小鼠，可以讓它們免受這些感染。這種同樣的策略也可讓它們免受白色念珠菌或新出現(xiàn)的致病酵母耳念珠菌（Candida auris）的感染，其中耳念珠菌近年來已成為免疫抑制患者和老年人患真菌病的主要原因。

Iliev團(tuán)隊(duì)與法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（INSERM）的研究人員合作，還研究了來自CARD9基因發(fā)生突變的患者的血清。這種突變會(huì)影響免疫系統(tǒng)中的一種關(guān)鍵的銜接蛋白，使受影響的人容易受到嚴(yán)重的真菌感染。Iliev團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些患者的血清中缺乏通常在沒有這種突變的患者血清中觀察到的抗真菌抗體。在小鼠身上的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CARD9在啟動(dòng)抗真菌抗體的產(chǎn)生中起著至關(guān)重要的特殊作用。

這些研究結(jié)果表明，正常的腸道真菌，可能通過誘導(dǎo)血液中產(chǎn)生針對(duì)多種潛在致病性真菌的抗體，作為一種預(yù)防健康人群遭受真菌感染的腸道疫苗。當(dāng)這些真菌真地進(jìn)入血液時(shí)，這些抗體就會(huì)與它們結(jié)合，并靶向它們使之遭受免疫系統(tǒng)細(xì)胞的破壞。在免疫力受到抑制的患者中，這些抗真菌抗體可能會(huì)下降，使他們?nèi)菀资艿秸婢腥?。涉及刺激抗真菌抗體產(chǎn)生或者將這類純化的抗體直接注射到患者血液中的新型療法有可能幫助對(duì)抗這些越來越常見的真菌感染。

如果這種方法奏效，這將是一個(gè)可喜的進(jìn)展。Iliev博士說，“免疫抑制患者和老年患者中的許多真菌感染都是由致病性念珠菌種從胃腸道轉(zhuǎn)位發(fā)生的，全身擴(kuò)散后的存活率低得驚人。”（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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