病原菌感染在人類和其他生物的整個(gè)進(jìn)化過程中普遍存在，為了對(duì)應(yīng)這一狀況，人類不僅免疫系統(tǒng)成功進(jìn)化獲得了針對(duì)病原體的先天和適應(yīng)性記憶的能力，促進(jìn)宿主對(duì)隨后感染的更快和更強(qiáng)的應(yīng)答，而且體內(nèi)微生物菌群的定植抗性（抵抗病原體定殖的能力）也為病原體的入侵提供了強(qiáng)大的屏障。而其中定植抗性的作用可能受多種機(jī)制調(diào)控，目前仍不清楚。

近日，來自美國國立衛(wèi)生研究院的研究團(tuán)隊(duì)在《Cell》上發(fā)表了題為Infection trains the host for microbiota-enhanced resistance to pathogens的研究成果，發(fā)現(xiàn)腸道致病菌感染能“訓(xùn)練”宿主的膽汁酸代謝及其產(chǎn)物腸道內(nèi)的?；撬嵩黾樱患衫门；撬岬?a class="channel_keylink" href="http://xy.世聯(lián)博研Bioexcellence/course_video/xi-jun-fei-bian-ma-RNA-de-xi-tong-fa604804.html" style="margin: 0px; padding: 0px; overflow-wrap: break-word; text-decoration-line: none; color: rgb(102, 102, 102); outline: none;">細(xì)菌將其催化為硫化物，從而抑制致病菌的呼吸作用，增強(qiáng)菌群的定植抗性。

前期研究發(fā)現(xiàn)，野生小鼠面對(duì)感染比實(shí)驗(yàn)室小鼠的腸道抵抗力更強(qiáng)。因此，研究人員猜想定期接觸病原體可能有益于微生物群發(fā)展最佳的抗菌功能。他們對(duì)SPF小鼠（無特定病原體動(dòng)物）、移植野生小鼠菌群的無菌小鼠（wildR小鼠）和感染過假結(jié)核耶爾森氏菌減毒株（ΔyopM，可局部擴(kuò)展并誘導(dǎo)腸道炎癥，在感染后幾天內(nèi)可被完全清除）的SPF小鼠進(jìn)行肺炎克雷伯菌（Kpn）感染，發(fā)現(xiàn)wildR小鼠和ΔyopM小鼠均比對(duì)照組SPF小鼠表現(xiàn)出了對(duì)Kpn的抵抗力增強(qiáng)，ΔyopM和wildR小鼠腸道菌群中δ-變形菌綱和β-變形菌綱顯著增加。這表明，先前的腸道感染會(huì)增加微生物對(duì)后續(xù)感染的抵抗力。

之后，研究人員對(duì)ΔyopM和wildR小鼠菌群進(jìn)行了宏基因組分析，發(fā)現(xiàn)這兩組小鼠的宏基因組具有的共有功能中，有6個(gè)被注釋為參與硫代謝和甲萘醌生物合成。而δ-變形菌綱的普遍特征是能夠使用?；撬峄蛄蛩猁}等含硫化合物從厭氧呼吸中獲取能量，腸道中?；撬岬闹饕獊碓从谀懼?。

基于此，研究人員評(píng)估了催化牛磺酸和硫酸鹽的?；撬?丙酮酸氨基轉(zhuǎn)移酶（tpa）和硫酸腺苷酸轉(zhuǎn)移酶（sat）的活性，同時(shí)分析了各組小鼠感染后腸道中的代謝物和膽汁酸水平變化，發(fā)現(xiàn)tpa、牛磺酸以及膽汁酸的豐度在ΔyopM和wildR小鼠中均顯著增加，這表明，致病菌感染會(huì)影響宿主的膽汁酸代謝，導(dǎo)致腸道牛磺酸持續(xù)增加，使能利用牛磺酸的δ-變形菌綱富集，造成定植抗性。?；撬嵘邥?huì)促進(jìn)定植抗性這一猜想，也在經(jīng)牛磺酸處理的小鼠糞便菌群移植后小鼠抵抗Kpn和鼠疫檸檬酸桿菌增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)中得到了驗(yàn)證。

由于牛磺酸的代謝途徑很廣泛，研究人員還評(píng)估了?；撬釋?duì)其他腸道微生物生態(tài)的影響，發(fā)現(xiàn)?；撬岬难a(bǔ)充和先前的感染都豐富了腸道微生物中具有代謝?；撬峁δ艿木撼蓡T。

?；撬岽x的主要副產(chǎn)物是有毒氣體硫化氫，在高濃度下，硫化氫可以抑制病原體生長依賴的有氧電子傳輸鏈中的末端酶細(xì)胞色素氧化酶的活性。研究人員猜測牛磺酸可增強(qiáng)微生物群中硫化物的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制病原體的需氧呼吸作用，起到定植抗性。這一猜想也經(jīng)實(shí)驗(yàn)得到了驗(yàn)證，且發(fā)現(xiàn)使用硫化物螯合劑水楊酸鉍處理小鼠后其腸道菌群釋放的硫化物明顯減少，糞腸球菌、大腸桿菌等有氧呼吸菌群擴(kuò)大，微生物群的組成被擾亂，且對(duì)Kpn的抗性明顯減弱，促進(jìn)了病原體的入侵。

簡而言之，該研究揭示了宿主感染非致死病原菌后，可以通過增加?；撬岣患柩鹾粑c道微生物群，增強(qiáng)其對(duì)隨后感染的抵抗力這一機(jī)制。這也提醒了我們，在一定的正常微生物環(huán)境中成長，確實(shí)是有利于抵抗力的增強(qiáng)！(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會(huì)

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