腸道微生物區(qū)系被證明與阿爾茨海默病(AD)β淀粉樣蛋白(Aβ)病理的發(fā)生有關(guān)。由于將基于無菌小鼠的微生物區(qū)系研究結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床實踐存在困難，在此，作者使用短期抗生素療法來開發(fā)一種新的模型，該模型具有接近無菌狀態(tài)并且不影響Aβ病理。3月齡appswe/ps1ΔE9小鼠經(jīng)灌胃給予抗生素2周，使其接近無菌狀態(tài)，然后接受16月齡appswe/ps1ΔE9小鼠的供體糞便，連續(xù)7d。在抗生素治療前、抗生素暴露后、糞便微生物區(qū)系移植前后收集糞便顆粒進行腸道微生物區(qū)系分析。令人驚訝的是，植入微生物菌群后，Aβ斑塊周圍的星形膠質(zhì)細胞激活受到抑制，而不是小膠質(zhì)細胞，小膠質(zhì)細胞是Aβ清除過程中公認的斑塊吞噬細胞類型。作者的發(fā)現(xiàn)為從腸道-腦軸理解阿爾茨海默病的機制和將腸道微生物區(qū)系操作從實驗臺轉(zhuǎn)化到臨床實踐提供了一個新的框架。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.06.003

微生物在人類健康和疾病發(fā)展中扮演著重要而多樣的角色。一方面，它們被積極地用于預防和/或治療疾病。另一方面，致病微生物形式對健康和福祉構(gòu)成潛在威脅。胃腸道(GIT)仍然是人體內(nèi)最大的微生物種群儲存庫。據(jù)估計，人類的微生物區(qū)系由數(shù)萬億個微生物組成，而這個復雜的微生物群落已被證明會影響宿主的動態(tài)平衡。幾十年的研究結(jié)果表明，腸道微生物區(qū)系和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)之間通過腸道-腦軸進行雙向交流。腸道微生物區(qū)系的改變不僅會影響各種腸道疾病，還會影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如焦慮、抑郁、帕金森氏病和阿爾茨海默病(AD)。

AD是最常見的癡呆癥，是一種與年齡相關(guān)的進行性神經(jīng)退行性疾病，主要特征是β-淀粉樣蛋白(A-β)主要沉積在大腦皮層和海馬區(qū)，導致進行性學習和記憶障礙。盡管研究成果有了很大的進步，但對AD的病因、預防和治療的完全了解仍然是難以捉摸的。最近的研究表明，腸道微生物區(qū)系組成的改變與阿爾茨海默病有關(guān)。例如，一項研究表明，在appSWE/PS1ΔE9雄性小鼠中，長期服用抗生素導致腸道菌群組成發(fā)生變化，并減少了Aβ淀粉樣變。Cox等人的研究發(fā)現(xiàn)脆弱類桿菌在TG2576轉(zhuǎn)基因小鼠促進斑塊沉積中的作用。此外，接受app-小鼠糞便微生物區(qū)系移植的app+小鼠認知功能得到改善，Aβ沉積減少。更重要的是，一種名為低聚甘露酸鈉的新藥已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可以治療重塑腸道微生物區(qū)系，抑制腸道細菌氨基酸形狀的神經(jīng)炎癥，從而抑制AD的進展。這些發(fā)現(xiàn)提示腸道微生物區(qū)系可能與AD病理有關(guān)。用來自(12個月大)常規(guī)app/PS1-21小鼠的糞便樣本對無菌(GF)小鼠的定植進一步證實了這一點。然而，這些結(jié)果并不能確鑿地支持腸道微生物區(qū)系在促進AD病理進展中的具體作用。雖然GF小鼠已經(jīng)成為研究腸道微生物區(qū)系在不同疾病中的生理作用的標準模型，但由于無法在人類中獲得GF狀態(tài)，使得這種方法很難在人類身上復制，因此不可能轉(zhuǎn)化為臨床實踐。因此，迫切需要一種能夠模擬AD生理微生物區(qū)系變化過程的模型。

先前的研究發(fā)現(xiàn)，用抗生素治療可能會耗盡腸道微生物區(qū)系，從而獲得受操縱的近乎無菌的小鼠模型，它們很容易與來自供體的腸道微生物區(qū)系定植，可廣泛應用于評估微生物區(qū)系功能。作者首先想要調(diào)查抗生素治療可以在多大程度上耗盡app/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的腸道微生物區(qū)系。通過對appSWE/PS1βE9小鼠腸道微生物區(qū)系組成和Δ淀粉樣變性的分析，評價短期抗生素治療(2周)的效果。然后將5歲(16個月大)appswe/ps1、Δ、E9轉(zhuǎn)基因小鼠的糞便微生物區(qū)系移植給經(jīng)抗生素處理的小鼠。通過檢測移植小鼠腦內(nèi)Aβ沉積和膠質(zhì)細胞活化來評價FMT的作用。此外，作者探索了氟米特誘導的腸道微生物區(qū)系的時間進程，并強調(diào)了在Aβ斑塊發(fā)展中可能有重要意義的潛在的區(qū)分微生物種類。

免疫熒光圖像顯示FMT后星形膠質(zhì)細胞的形態(tài)

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.bbi.2021.06.003

總之，作者的發(fā)現(xiàn)強調(diào)了AD與腸道微生物區(qū)系組成的改變有關(guān)，而腸道微生物區(qū)系組成的改變也與Aβ病理和星形膠質(zhì)細胞形態(tài)有關(guān)。此外，作者發(fā)現(xiàn)短期抗生素治療引起的腸道微生物區(qū)系的改變導致了近無菌狀態(tài)，但對appSWE/PS1βE9小鼠的AΔ病理和星形膠質(zhì)細胞形態(tài)沒有明顯的影響。然而，與空載對照處理的appswe/ps1βE9小鼠相比，fmt誘導的腸道微生物區(qū)系改變足以顯著增加AΔ斑塊的沉積，并伴隨星形膠質(zhì)細胞形態(tài)的改變。這些觀察表明，微生物區(qū)系的改變本身可能不足以影響Aβ的發(fā)育，表明影響AD進展的微生物區(qū)系變化必須與與AD嚴重程度和遺傳背景一致的細菌群落相關(guān)。作者的發(fā)現(xiàn)為從腸道-腦軸了解AD的發(fā)病機制提供了一個新的框架，也為AD的基礎(chǔ)研究和翻譯研究開發(fā)了一種新的加速小鼠模型。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會

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