華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究者在Cell report雜志上發(fā)表了題為"Transferrable protection by gut microbes against STING-associated lung disease"的文章。STING通過對細(xì)菌和內(nèi)源性環(huán)二核苷酸(CDN)的應(yīng)答來調(diào)節(jié)免疫。具有刺痛功能獲得突變的人類和小鼠會(huì)發(fā)展成一種被稱為刺痛相關(guān)性血管病變嬰兒起病(SAVI)的綜合征，其特征是炎癥性或纖維化肺部疾病。作者發(fā)現(xiàn)口服抗生素(萬古霉素、新霉素和氨芐青霉素[VNA])耗盡腸道微生物幾乎可以消除SAVI小鼠的肺部疾病，這意味著腸道微生物可能促進(jìn)刺痛相關(guān)的自身炎癥。然而，作者發(fā)現(xiàn)無菌的SAVI小鼠仍然會(huì)發(fā)展成嚴(yán)重的自身炎癥性疾病，并且將抗生素治療過的腸道微生物轉(zhuǎn)移到無菌動(dòng)物體內(nèi)可以消除肺部炎癥。用甲硝唑清除厭氧菌可以消除VNA抗生素混合物的保護(hù)作用，用甲硝唑敏感厭氧菌重新定植可以預(yù)防疾病，證實(shí)了甲硝唑敏感微生物在SAVI模型中的保護(hù)作用。

圖片來源：https：//doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109113

干擾素基因刺激物(STINT)通過對環(huán)狀二核苷酸(CDN)的反應(yīng)來調(diào)節(jié)對細(xì)菌和病毒的免疫應(yīng)答，包括由環(huán)狀GMP-AMP合成酶(CGAS)產(chǎn)生的內(nèi)源性STING配體2030-cGMP-AMP(CGAMP)。細(xì)菌也產(chǎn)生刺激性CDN，包括c-di-GMP、c-di-AMP和3030-cGAMP。帶有STING功能獲得性突變的人和小鼠會(huì)出現(xiàn)自發(fā)性肺部炎癥、高細(xì)胞分裂素血癥和T細(xì)胞減少癥。由于STING功能獲得突變體可能表現(xiàn)出增強(qiáng)的配體敏感性，作者推測，在嬰兒起病的STING相關(guān)性血管病變(SAVI)小鼠模型中，共生菌產(chǎn)生的CDN可能調(diào)節(jié)自身免疫性肺部疾病的發(fā)病機(jī)制。

STING通過激活I(lǐng)型干擾素(IFN)應(yīng)答CDNS。細(xì)菌cdns是在近30年前首次被描述的，它可以作為第二信使調(diào)節(jié)細(xì)菌過程，如生物膜的形成、毒力、抗生素的產(chǎn)生和其他生理過程。除了激活I(lǐng)型干擾素反應(yīng)外，CDN還是廣泛的免疫刺激分子，調(diào)節(jié)先天免疫和獲得性免疫。由于其免疫刺激特性，CDN作為疫苗佐劑已被廣泛研究，并在癌癥免疫治療等臨床前研究中發(fā)揮作用。然而，關(guān)于細(xì)菌和內(nèi)源性CDNs在自身免疫性疾病中的作用，包括那些由STING的功能獲得突變引起的疾病，我們知之甚少。

哺乳動(dòng)物的胃腸道被數(shù)以萬億計(jì)的共生細(xì)菌占據(jù)，數(shù)量和物種多樣性比身體的任何其他部位都要多。這些共生菌具有多種有益于宿主的功能，包括促進(jìn)營養(yǎng)新陳代謝和其他方面的消化和腸道相關(guān)淋巴組織的發(fā)育。值得注意的是，腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)小鼠的過敏性肺部疾病。與哮喘或過敏性氣道炎癥模型不同，SAVI小鼠發(fā)展為炎癥性肺部疾病并伴有血管周圍免疫細(xì)胞浸潤。腸道微生物是否在SAVI相關(guān)性肺部疾病中起作用之前沒有研究。

STING N153S功能增強(qiáng)型骨髓源性巨噬細(xì)胞(BMDM)對細(xì)菌環(huán)二核苷酸環(huán)二核苷酸(CDGMP)具有高反應(yīng)性

圖片來源：https：//doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109113

在這里，作者報(bào)告了腸道厭氧菌可以調(diào)節(jié)SAVI小鼠模型中的自發(fā)性炎癥性肺部疾病。用含有某些超需氧菌的抗生素cocktail治療SAVI小鼠，可對SAVI小鼠的肺病產(chǎn)生耳部完全保護(hù)作用。元基因組測序顯示，在受到系統(tǒng)自身免疫保護(hù)的動(dòng)物中，類桿菌屬的物種包括小鼠桿狀桿菌和類桿菌。通過添加對厭氧菌起作用的甲硝唑類抗生素，消除了對自身免疫的保護(hù)。腸道厭氧菌的免疫保護(hù)作用可以轉(zhuǎn)移到無菌動(dòng)物身上，否則，即使在無菌條件下，這些動(dòng)物也會(huì)患上嚴(yán)重的自發(fā)性炎癥性肺部疾病。此外，在SAVI小鼠中，用擬桿菌重新定植的微生物衰竭動(dòng)物可以預(yù)防自身炎癥性肺部疾病，這表明特定的共生細(xì)菌在調(diào)節(jié)自身炎癥性肺部疾病中發(fā)揮了作用。

總之，在SAVI患者中，STING功能的獲得會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部疾病。由于STING對細(xì)菌來源的CDN配體有反應(yīng)，作者在SAVI小鼠模型中測試了細(xì)菌是否與自體炎癥性疾病的發(fā)病有關(guān)。出乎意料的是，作者發(fā)現(xiàn)在缺乏共生微生物的無菌動(dòng)物中，STING功能的獲得會(huì)導(dǎo)致自發(fā)性炎癥性肺部疾病。此外，作者發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)共生微生物的組成和豐富程度幾乎完全消除了SAVI小鼠的系統(tǒng)性自身免疫。此外，將對甲硝唑敏感的類桿菌轉(zhuǎn)移到無菌的SAVI動(dòng)物身上與保護(hù)被STING相關(guān)的肺部疾病有關(guān)。作者的發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致對SAVI患者微生物-宿主相互作用的進(jìn)一步研究。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

小編推薦會(huì)議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會(huì)

http://meeting.世聯(lián)博研Bioexcellence/2021MicIntestin