隨著炎癥性腸病(IBD)發(fā)病率和流行率的不斷提高，已成為威脅人類健康的主要疾病之一，迫切需要開發(fā)新的治療藥物。雖然IBD的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但先前的研究已經(jīng)為遺傳、免疫、微生物和環(huán)境因素之間復(fù)雜的相互作用提供了證據(jù)。在這里，作者構(gòu)建了一個基于基因-微生物區(qū)系相互作用的框架來發(fā)現(xiàn)IBD生物標(biāo)記物和治療藥物?？傊?，通過整合計(jì)算機(jī)篩選、微生物區(qū)系干擾、基因敲除技術(shù)以及體外和體內(nèi)驗(yàn)證，作者建立了一個預(yù)測IBD生物標(biāo)志物和宿主-微生物相互作用靶點(diǎn)和識別治療IBD的再用途藥物的框架，該框架可以進(jìn)一步用于臨床應(yīng)用。這一方法也可能是改變藥物用途以治療其他疾病的一種工具。

圖片來源：doi: 10.7150/thno.59196

炎癥性腸病(IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，是一種復(fù)雜的慢性炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為腹瀉和體重減輕。CD的粘膜炎癥可以影響胃腸道的任何部分，而UC僅限于結(jié)腸。炎癥性腸病已成為一種緊迫的公共衛(wèi)生威脅，影響著160萬美國人，每年有7萬新病例，全世界有350多萬人。到目前為止，盡管與遺傳易感性、免疫調(diào)節(jié)因素、微生物群失衡和環(huán)境因素有關(guān)，但IBD的病因仍不完全清楚。

轉(zhuǎn)錄組分析和微生物區(qū)系譜分析已成為評估宿主基因表達(dá)和定量調(diào)查微生物區(qū)系組成的一種很有前途的方法。了解宿主-微生物組相互作用在IBD發(fā)病機(jī)制中的作用是治療發(fā)展的重要途徑。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)通過對大量患者的分析，已經(jīng)確定了大約240個IBD的驅(qū)動基因。這些基因中有許多與關(guān)鍵的免疫途徑有關(guān)，如宿主微生物相互作用、先天免疫、獲得性免疫和自噬。例如，與NOD2相關(guān)的微生物感知失調(diào)導(dǎo)致微生物區(qū)系失調(diào)，而CARD9通過改變腸道微生物區(qū)系代謝而影響結(jié)腸炎。ATG16L1影響潘氏細(xì)胞和杯狀細(xì)胞的自噬，并以IL-22依賴的方式調(diào)節(jié)腸道炎癥。此外，NOD2和ATG16L1是人類共生脆弱類桿菌介導(dǎo)的結(jié)腸炎保護(hù)所必需的。CARD9-/-小鼠接種乳酸菌后腸道炎癥減輕。作為一體化人類微生物群計(jì)劃(IHMP)的一部分，IBD多組學(xué)數(shù)據(jù)庫(IBDMDB)是第一個支持在系統(tǒng)水平上理解IBD動力學(xué)中腸道微生物群的綜合性研究。總之，宿主和腸道微生物區(qū)系之間的相互作用可能會指導(dǎo)改善腸道健康的治療方法的快速發(fā)展。

先天性免疫在IBD發(fā)病過程中對腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定起著至關(guān)重要的作用。環(huán)狀GMP-AMP合成酶(CGAS)是一種雙鏈dna感受器，在誘導(dǎo)免疫應(yīng)答中起著至關(guān)重要的作用。CCAs識別各種入侵微生物的dna以激活接頭，并通過Tbk1磷酸化干擾素調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子3(Irf3)和通過NF-κB核轉(zhuǎn)位誘導(dǎo)其他促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，從而誘導(dǎo)I型干擾素的分泌。近年來的大量研究表明，cGAS信號在自身免疫性疾病、癌癥、艾卡迪-古爾蒂埃綜合征(AGS)、皮膚癌、急性胰腺炎和膿毒癥的發(fā)生和發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。雖然已經(jīng)報道了刺痛在調(diào)節(jié)小鼠腸道炎癥和腫瘤發(fā)生中的作用，但cGAS對腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)中共生微生物區(qū)系的影響仍有待確定。

cGAS與人IBD高度相關(guān)

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.chom.2021.05.002

目前IBD藥物的應(yīng)用受到低療效、副作用或不耐受的嚴(yán)重限制，特別是長期使用后嚴(yán)重喪失反應(yīng)。由于新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)是耗時和勞動密集型的，藥物再利用或藥物重新定位成為一種有吸引力的策略，可以用來確定“舊”藥物的新用途，以潛在地治療許多使人衰弱的疾病。例如，denosumab是一種抗TNFSF11的抗體，已用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。自從GWAS發(fā)現(xiàn)TNFSF11基因變異與CD有關(guān)后，denosumab已被重新用于治療CD，并于2019年完成了1/2期試驗(yàn)。一種大規(guī)模的計(jì)算方法展示了通過藥物發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)疾病特征的效力，該方法基于集成網(wǎng)絡(luò)細(xì)胞特征數(shù)據(jù)庫(LINCS)，該數(shù)據(jù)庫由布羅德研究所維護(hù)。LINCS的Connectivity Map Linked User Environment(CLUE)平臺通過分析藥物與差異表達(dá)基因(Degs)之間的關(guān)系來預(yù)測IBD的治療可能性。

在這里，作者利用基于宿主-微生物組相互作用和實(shí)驗(yàn)室研究的系統(tǒng)生物信息學(xué)方法，建立了一個新的微生物區(qū)系和基于遺傳的框架。作者發(fā)現(xiàn)cGAS是IBD的一個潛在的生物標(biāo)志物，在小鼠中敲除cGAS可以減輕炎癥反應(yīng)。接下來，作者使用結(jié)腸癌細(xì)胞系和小鼠模型預(yù)測了IBD候選治療方法，并驗(yàn)證了首選候選藥物brefield din-a(BFA，一種膜蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑)的療效。作者的策略可能被應(yīng)用于潛在的重新定位候選藥物靶點(diǎn)和藥物，促進(jìn)其他疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和醫(yī)學(xué)改進(jìn)。(生物谷 Bioon.com)

小編推薦會議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會

http://meeting.bioon.com/2021MicIntestin