數(shù)十年的研究表明，腸道微生物群的改變或失調(diào)可能是腸道炎癥的重要因素，然而，這些生態(tài)失調(diào)狀態(tài)是如何產(chǎn)生的、如何維持它們以及為什么難以逆轉(zhuǎn)它們的失調(diào)仍然是未知的。叉頭框蛋白蛋白O1(Foxo1)是一類作用廣泛的轉(zhuǎn)錄因子，在人類生長發(fā)育等生理過程及多種重大疾病中發(fā)揮重要作用。先前的研究表明，免疫細(xì)胞中Foxo1的缺失會導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)展，此外，F(xiàn)oxo1參與控制多種生物體和細(xì)胞類型的細(xì)胞增殖和凋亡。

圖片來源：https://doi.org/10.1084/jem.20211382

研究者結(jié)合之前的研究數(shù)據(jù)確定了杯狀細(xì)胞中的基因改變會導(dǎo)致粘液分泌缺陷，誘導(dǎo)失調(diào)狀態(tài)并增強(qiáng)腸道炎癥，一旦建立這種失調(diào)就會成為主導(dǎo)，可通過健康微生物群和遺傳傳播并驅(qū)動炎癥表型，這表明在某些來自腸道菌群失調(diào)的“一擊”可能足以加劇腸道炎癥疾病。該研究使用腸上皮細(xì)胞(IEC)特異性環(huán)化重組酶(Cre重組酶)系統(tǒng)以及上皮細(xì)胞亞群特異性Cre重組酶研究Foxo1在控制腸道屏障完整性和隨后對腸道炎癥的易感性中的作用。

圖片來源：https://doi.org/10.1084/jem.20211382

該研究發(fā)現(xiàn)Foxo1位于上皮細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中并與人自噬相關(guān)蛋白5(Atg5)相互作用以調(diào)節(jié)自噬以及隨后的粘蛋白顆粒釋放，F(xiàn)oxo1AAA動物表達(dá)了僅限于細(xì)胞核的Foxo1變體，這無法糾正腸上皮細(xì)胞(IEC)中Foxo1的丟失，證實了細(xì)胞溶質(zhì)位置的重要性。絨毛蛋白1Cre(Vil1)Foxo1fl/fl和Foxo1fl/fl小鼠幾乎相同的mRNA譜進(jìn)一步突出了杯狀細(xì)胞中Foxo1轉(zhuǎn)錄活性的缺乏，而在沒有Foxo1的情況下，粘液產(chǎn)生相關(guān)的基因也沒有發(fā)生改變。然而，IECs丟失Foxo1導(dǎo)致粘液層減少、產(chǎn)生粘蛋白酶的細(xì)菌增加、產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)的細(xì)菌減少并增加對結(jié)腸炎的易感性，這種表型在共同飼養(yǎng)的野生型(WT)小鼠中具有可傳播性和顯性，并且可以通過SCFA或持續(xù)補(bǔ)充產(chǎn)生SCFA的細(xì)菌來挽救。SCFA已被證明可以促進(jìn)粘液的產(chǎn)生和分泌，這表明在這種自我維持的優(yōu)勢微生物群落中產(chǎn)生SCFA細(xì)菌的喪失是這種致結(jié)腸炎表型向WT小鼠傳播的基礎(chǔ)，這說明在受體沒有遺傳改變的情況下，單個遺傳改變是如何導(dǎo)致累加效應(yīng)和潛在的可傳播表型。該研究還發(fā)現(xiàn)宿主粘液層的變化促進(jìn)了具有強(qiáng)烈粘蛋白降解活性的細(xì)菌類群的存在，從而取代了有益的共生體，如嗜黏蛋白阿克曼菌?？诜a(bǔ)充嗜黏蛋白阿克曼菌可降低Vil1CreFoxo1fl/fl 小鼠的葡聚糖硫酸鈉(DSS)結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度并改善腸道屏障功能。這些結(jié)果表明需要在由于基因改變而無法維持生態(tài)位的宿主中持續(xù)補(bǔ)充有益的共生體。

雖然腸道微生物組和生態(tài)失調(diào)對炎癥性腸病(IBD)的貢獻(xiàn)被廣泛接受，但其貢獻(xiàn)可能是可變且復(fù)雜的。從潛在的極早發(fā)病的IBD中不太突出的組成部分（可能是一種單基因疾病）到潛在的更主要的組成部分，這可以通過糞便微生物群移植(FMT)來糾正。該研究利用小鼠模型反映了失調(diào)對腸道炎癥易感性的可變性，失調(diào)菌群通常被視為隱性或顯性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)野生型小鼠與白介素10基因敲除(Il10?/?)小鼠共居可防止后者的自發(fā)性結(jié)腸炎，這表明暴露于顯性野生型腸道菌群可以糾正這種隱性菌群。

此外，其他遺傳模型可以通過共居或從WT小鼠的糞便轉(zhuǎn)移來挽救，相反，在某些情況下，具有保護(hù)作用的微生物群落不是完全顯性或隱性的。TATA元件調(diào)節(jié)因子(Tmf?/?)的缺失會導(dǎo)致更多樣化的微生物群落降低結(jié)腸炎的易感性，當(dāng)這些小鼠與WT小鼠共同生活時，WT對結(jié)腸炎的保護(hù)更強(qiáng)，而Tmf?/?則更容易感染。然而，當(dāng)Tmf?/?小鼠在共居后被分離時，微生物群落會回到保護(hù)狀態(tài)。T細(xì)胞介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Tbx21/核基因重組激活基因2缺失(Tbx21?/?Rag2?/?[TRUC])小鼠闡明了顯性結(jié)腸源性失調(diào)群落的概念。野生型小鼠與TRUC小鼠共養(yǎng)或野生型小鼠與TRUC小鼠交叉培養(yǎng)導(dǎo)致野生型小鼠患結(jié)腸炎，這表明不僅結(jié)腸致菌的益生菌占主導(dǎo)地位，它還可以通過母親傳播并增強(qiáng)結(jié)腸炎，而不依賴于后代的遺傳。

微生物群在這些模型中的作用對IBD的驅(qū)動因素和起源以及如何治療的解釋產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，盡管進(jìn)行了廣泛的全基因組關(guān)聯(lián)研究，但觀察到的遺傳多態(tài)性并不能解釋IBD的所有預(yù)測遺傳力，并且這種“缺失的遺傳力”可能部分由腸道微生物群，主要是母體獲得的。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) bioon）

小編推薦會議  2021年(第七屆) 腸道微生態(tài)與健康國際研討會

http://meeting.bioon.com/2021MicIntestin