紋狀體（striatum）調(diào)節(jié)著人類(lèi)社會(huì)行為的不同特征，也是在許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病中受到影響的區(qū)域。在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自意大利、英國(guó)和美國(guó)的研究人員構(gòu)建出人類(lèi)早期胎兒發(fā)育過(guò)程中該區(qū)域的綜合單細(xì)胞圖譜，同時(shí)考慮了蛋白編碼轉(zhuǎn)錄物和長(zhǎng)基因間非編碼RNA（long intergenic noncoding RNA, lincRNA）。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2021年5月7日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“The coding and long noncoding single-cell atlas of the developing human fetal striatum”。

對(duì)人類(lèi)紋狀體發(fā)育的分子機(jī)制的理解受到了限制，這是因?yàn)橄嚓P(guān)的胎兒組織很少，而且在大多數(shù)基因鑒定研究中只使用了有限的一組蛋白編碼基因。這些作者構(gòu)建出外側(cè)節(jié)隆起（lateral ganglionic eminence, LGE）---紋狀體的前體結(jié)構(gòu)---的細(xì)胞特異性分子圖譜。

這些作者的第一個(gè)目標(biāo)是利用批量RNA測(cè)序（bulk RNA sequencing）確定這個(gè)區(qū)域的新鑒定的lincRNA目錄。這個(gè)目錄應(yīng)該有助于澄清人類(lèi)發(fā)育的具體特征，因?yàn)閘incRNA表現(xiàn)出加速進(jìn)化，具有高度的細(xì)胞特異性，并且是大腦發(fā)育所需要的。

這些作者的第二個(gè)目標(biāo)是了解中棘神經(jīng)元（medium spiny neuron, MSN）---紋狀體的主要細(xì)胞類(lèi)型---是如何分化和多樣化的，以及哪些基因是命運(yùn)決定的主要調(diào)節(jié)因子。MSN分化為D1和D2類(lèi)型，因其表達(dá)人類(lèi)多巴胺受體的兩個(gè)變體之一（D1和D2）而得名。他們使用單細(xì)胞RNA測(cè)序來(lái)推斷MSN的發(fā)育狀況，并確定和驗(yàn)證它們的命運(yùn)標(biāo)志物。

紋狀體發(fā)育的分子藍(lán)圖，圖片來(lái)自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf5759。

批量RNA測(cè)序使得這些作者能夠?qū)θ祟?lèi)發(fā)育中的端腦不同區(qū)域的1116個(gè)新的lincRNA進(jìn)行注釋?zhuān)麄儼l(fā)現(xiàn)這些lincRNA在物種間的保守性低于以前在成年大腦中發(fā)現(xiàn)的那些lincRNA。批量RNA測(cè)序使得他們能夠確定紋狀體相對(duì)于周?chē)鷧^(qū)域的獨(dú)特特征，并且他們鑒定出亨廷頓蛋白（huntingtin, HTT）是這個(gè)大腦區(qū)域的一個(gè)特定的上游調(diào)節(jié)因子。

隨后，這些作者根據(jù)編碼RNA和新發(fā)現(xiàn)的lincRNA，對(duì)LGE的96789個(gè)單細(xì)胞進(jìn)行分析。這使他們能夠發(fā)現(xiàn)15種不同細(xì)胞狀態(tài)的轉(zhuǎn)錄譜，其中包括在整個(gè)進(jìn)化過(guò)程中獲得的lincRNA。他們發(fā)現(xiàn)，一種共同的祖細(xì)胞產(chǎn)生了D1-MSN和D2-MSN，而且這種祖細(xì)胞與中間神經(jīng)元的祖細(xì)胞不同。他們還發(fā)現(xiàn)了D1-MSN和D2-MSN的有絲分裂后的前體細(xì)胞狀態(tài)，它們屬于一系列關(guān)鍵的命運(yùn)決定因素。最后，他們確定一組定義了D1-MSN和D2-MSN的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并發(fā)現(xiàn)在電腦模擬中敲除控制這些基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的轉(zhuǎn)錄因子可導(dǎo)致兩種MSN譜系的阻滯，阻斷特定的MSN類(lèi)型，或不同MSN命運(yùn)之間轉(zhuǎn)換。

綜上所述，這些作者的發(fā)現(xiàn)揭示了調(diào)控人類(lèi)紋狀體發(fā)育的分化層次。他們預(yù)計(jì)，這項(xiàng)研究中確定的一組轉(zhuǎn)錄因子和lincRNA將被用來(lái)在體外重建MSN分化，然后這些細(xì)胞可用于亨廷頓舞蹈?。℉D）的細(xì)胞替代療法。此外，他們預(yù)計(jì)這種圖譜將指導(dǎo)與HD有關(guān)的發(fā)育成分的調(diào)查。最后，他們預(yù)見(jiàn)，他們的lincRNA目錄將有助于理解人類(lèi)紋狀體中存在而在其他物種中不存在的額外的微調(diào)機(jī)制。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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