基因組DNA和組蛋白以特定的形式高度折疊在細(xì)胞核中，這一高級結(jié)構(gòu)即三維基因組學(xué)，對細(xì)胞核內(nèi)的諸多生命活動至關(guān)重要?；谌旧|(zhì)構(gòu)象捕獲（3C），尤其是高通量技術(shù)（Hi-C，ChIA-PET）的發(fā)展推動了三維基因組的研究，發(fā)現(xiàn)了包括染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD），染色質(zhì)環(huán)等一系列層次化的結(jié)構(gòu)特征。近年來，單細(xì)胞水平下的Hi-C研究成為三維

基因組DNA和組蛋白以特定的形式高度折疊在細(xì)胞核中，這一高級結(jié)構(gòu)即三維基因組學(xué)，對細(xì)胞核內(nèi)的諸多生命活動至關(guān)重要。基于染色質(zhì)構(gòu)象捕獲（3C），尤其是高通量技術(shù)（Hi-C，ChIA-PET）的發(fā)展推動了三維基因組的研究，發(fā)現(xiàn)了包括染色質(zhì)拓?fù)湎嚓P(guān)結(jié)構(gòu)域（TAD），染色質(zhì)環(huán)等一系列層次化的結(jié)構(gòu)特征。近年來，單細(xì)胞水平下的Hi-C研究成為三維基因組的重要研究方向。單細(xì)胞Hi-C數(shù)據(jù)對深入理解染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的動力學(xué)機制，建立高分辨率細(xì)胞發(fā)育圖譜都具有重要意義。然而，單細(xì)胞Hi-C數(shù)據(jù)由于極度稀疏，目前主流的Hi-C數(shù)據(jù)分析算法對其無能為力，而針對單細(xì)胞Hi-C設(shè)計的算法亦表現(xiàn)不佳。因此，亟須新的計算方法來分析鑒定單細(xì)胞內(nèi)的染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)。

中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張治華研究組開發(fā)了預(yù)測單細(xì)胞內(nèi)類TAD結(jié)構(gòu)的算法deTOKI。相關(guān)研究成果以DeTOKI identifies and characterizes the dynamics of chromatin TAD-like domains in a single cell為題，發(fā)表在Genome Biology上。

該研究將deTOKI與適用于低分辨率水平Hi-C數(shù)據(jù)的新算法IS、deDoc、SpectralTAD、GRiNCH，以及先由單細(xì)胞Hi-C實驗數(shù)據(jù)通過預(yù)測出高分辨率數(shù)據(jù)，再由已有算法鑒定類TAD域結(jié)構(gòu)的新算法scHiCluster及Higashi六個軟件進(jìn)行綜合比較，發(fā)現(xiàn)用deTOKI分析單細(xì)胞Hi-C數(shù)據(jù)結(jié)果優(yōu)于其他六個軟件。研究比較的內(nèi)容主要基于兩點，首先是將高分辨率水平的Hi-C數(shù)據(jù)進(jìn)行下采樣，比較下采樣數(shù)據(jù)和原始數(shù)據(jù)中鑒定的類TAD域結(jié)構(gòu)的相似度，然后對染色質(zhì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行三維建模，對各個模型分別生成高分辨率水平和單細(xì)胞水平的模擬Hi-C數(shù)據(jù)，比較兩個數(shù)據(jù)中鑒定的類TAD域結(jié)構(gòu)的相似度。該研究還在已有的單細(xì)胞Hi-C實驗數(shù)據(jù)上使用模塊系數(shù)和結(jié)構(gòu)熵等指標(biāo)來評價軟件的表現(xiàn)，deTOKI均優(yōu)于其他算法。

新算法deTOKI有助于未來的單細(xì)胞內(nèi)染色質(zhì)高級結(jié)構(gòu)的研究，基于deTOKI算法，研究發(fā)現(xiàn)了單細(xì)胞內(nèi)的類TAD域結(jié)構(gòu)和細(xì)胞類型的關(guān)系，以及其與組蛋白修飾、DNA甲基化等多組學(xué)數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)。該研究豐富了關(guān)于基因組結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系的認(rèn)識，為三維基因組學(xué)研究提供了新思路。(生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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