隨著老年人口的迅速增長，衰老對機(jī)體的影響以及其與疾病的關(guān)系受到越來越多的關(guān)注。臨床上，許多自身免疫性疾病在老年人中發(fā)病率較低。自身免疫性葡萄膜炎是一種以眼部炎癥損傷為特征的高致盲性眼病，是失明的主要原因之一。臨床上，自身免疫性葡萄膜炎主要影響青壯年，在老年人發(fā)病率低，但其潛在機(jī)制尚不清楚。因此，深入了解析衰老影響葡萄膜炎發(fā)生的機(jī)制，有望為葡萄膜炎的治療尋找新的治療靶點(diǎn)和治療方法。

中山大學(xué)中山眼科中心蘇文如團(tuán)隊(duì)在PNAS上系統(tǒng)揭示了衰老和性別對免疫系統(tǒng)的影響。 近期，蘇文如團(tuán)隊(duì)在Protein & Cell (IF：14.87)上發(fā)表了題為“Aging weakens Th17 cell pathogenicity and ameliorates experimental autoimmune uveitis in mice”的研究論文。該研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，通過單細(xì)胞測序進(jìn)一步揭示了衰老對自身免疫性疾病的影響以及其潛在的免疫機(jī)制（圖1）。

該研究首次對年輕和老齡鼠中的正常組以及葡萄膜炎模型組的淋巴結(jié)進(jìn)行了單細(xì)胞測序。分析結(jié)果表明，在正常情況下，相比于年輕小鼠，老齡小鼠表現(xiàn)為炎性，調(diào)節(jié)性并存的免疫圖譜，提示了二者存在不同的免疫反應(yīng)。

為了探討衰老對自身免疫性疾病的影響，該研究基于自身免疫性葡萄膜炎小鼠模型，發(fā)現(xiàn)老齡模型小鼠的癥狀輕于年輕模型小鼠（圖2A-D）。通過單細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，老齡小鼠擁有更高比例的Th17細(xì)胞。但基因功能富集發(fā)現(xiàn)，相對于年輕小鼠所表現(xiàn)的IL-17信號通路，老齡小鼠主要表現(xiàn)為自身抗體分泌的信號通路（圖2G-I）。這些均提示老齡小鼠中Th17細(xì)胞的功能改變（圖2）。

研究人員通過細(xì)胞受體-配體分析（圖3A）發(fā)現(xiàn)，老齡葡萄膜炎小鼠缺失了GM-CSF及其受體（圖3G）。同時(shí)發(fā)現(xiàn)GM-CSF及其受體主要分布于Th17細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞（APCs）中（圖3H）。Th17細(xì)胞分為致病性和非致病性兩種。分泌GM-CSF是致病性Th17細(xì)胞的標(biāo)志之一。因此，研究人員推測老齡小鼠Th17細(xì)胞分泌GM-CSF能力的下降及其致病性的減弱，并通過流式細(xì)胞術(shù)及免疫熒光技術(shù)加以了驗(yàn)證（圖3）。

研究人員進(jìn)一步通過體外實(shí)驗(yàn)（圖4C-E）以及過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)（圖4F-L）證實(shí)了在老齡小鼠中，Th17細(xì)胞分泌GM-CSF的減少導(dǎo)致APCs分泌IL-23減少，同時(shí)，減少的IL-23會(huì)進(jìn)一步降低Th17細(xì)胞GM-CSF的分泌，從而降低Th17細(xì)胞的致病性（圖4）。

綜上所述，“GM-CSF/IL-23/IL23R”對致病性Th17細(xì)胞的正反饋效應(yīng)減弱，可能是導(dǎo)致老年人自身葡萄膜炎發(fā)病率低的原因之一。這些發(fā)現(xiàn)，為解釋自身免疫性疾病在不同年齡段中的發(fā)病差異提供了新的見解，同時(shí)，為葡萄膜炎的治療提供了新的治療靶點(diǎn)。（生物谷 bioon）

小編推薦會(huì)議 2021 （第四屆）單細(xì)胞多組學(xué)研究與臨床應(yīng)用峰會(huì)

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