環(huán)狀RNA(CircRNAs)由一大類無5‘末端帽和3’末端聚(A)尾的非編碼RNA組成，它們由RNA聚合酶II通過反向剪接轉(zhuǎn)錄而形成共價閉合的RNA環(huán)。隨著下一代測序技術(shù)的發(fā)展，特別是無rRNA測序技術(shù)的應(yīng)用，在真核生物中發(fā)現(xiàn)了大量的CircRNA。

最近的研究進(jìn)展表明，這些新的CircRNA參與了多種生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖、黏附、凋亡和存活。此外，在心血管疾病、神經(jīng)疾病、代謝綜合征和腫瘤進(jìn)展中也發(fā)現(xiàn)了一些與疾病相關(guān)的CircRNAs，它們的功能是通過海綿將特定的microRNAs作為競爭性內(nèi)源性RNAs(CeRNAs)，結(jié)合蛋白，調(diào)節(jié)RNA的轉(zhuǎn)錄和剪接，甚至通過翻譯產(chǎn)生肽。

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

近日，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究者在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Tumor-suppressive circRHOBTB3 is excreted out of cells via exosome to sustain colorectal cancer cell fitness”的文章，該研究證實了CircRHOBTB3在結(jié)直腸癌中起著抑制腫瘤的作用，必須從細(xì)胞中排出，以維持癌細(xì)胞的健康。

在本研究中，研究者對公共數(shù)據(jù)庫中多種類型癌癥患者血清外泌體的CircRNA水平進(jìn)行了綜合分析，并通過RT-qPCR驗證了大腸癌患者血清中CircRHOBTB3的水平高于健康獻(xiàn)血者。然后，研究了CircRHOBTB3在體外和體內(nèi)對大腸癌的作用。RNA-seq和RNA下拉實驗結(jié)合質(zhì)譜鑒定了CircRHOBTB3的下游信號和結(jié)合蛋白。最后，研究者設(shè)計了針對CircRHOBTB3環(huán)化和分泌元件的反義寡核苷酸(ASO)，用于結(jié)直腸癌的治療。

研究者發(fā)現(xiàn)大腸癌患者血清中CircRHOBTB3水平升高，而組織標(biāo)本中CircRHOBTB3水平下調(diào)，且下調(diào)與預(yù)后不良有關(guān)。此外，CircRHOBTB3通過抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞內(nèi)ROS的產(chǎn)生，抑制新陳代謝途徑，發(fā)揮抑制腫瘤的CircRNA的作用。

有趣的是，研究者發(fā)現(xiàn)大腸癌細(xì)胞能比正常細(xì)胞主動分泌更多的CircRHOBTB3。根據(jù)循環(huán)和胞外分泌調(diào)控元件的序列，研究者設(shè)計合成了ASOS，增加了CircRHOBTB3的表達(dá)，抑制了CircRHOBTB3的胞外分泌。更重要的是，ASOS在體內(nèi)外均能抑制大腸癌的生長和轉(zhuǎn)移。

ASO阻斷circRHOBTB3和外泌體分選機(jī)制的示意圖模型

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-022-01511-1

綜上所述，研究者的研究不僅闡明了CircRHOBTB3通過調(diào)節(jié)細(xì)胞間ROS和代謝途徑來抑制大腸癌的進(jìn)展，而且提出了一種新的腫瘤逃逸理論，即腫瘤胞外逃逸機(jī)制，即腫瘤細(xì)胞分泌抑瘤性CircRNA來維持癌細(xì)胞的適合性。

腫瘤胞外逃逸機(jī)制的研究對認(rèn)識和治療癌癥具有重要意義。更重要的是，ASOS可以通過靶向環(huán)化位點和分泌來調(diào)節(jié)抑瘤CircRNAs，從而促進(jìn)腫瘤的良好治療效果，這可能為未來的癌癥治療提供一個新的領(lǐng)域。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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