缺氧是腫瘤微環(huán)境(TME)的顯著特征。腫瘤細(xì)胞在面臨選擇性壓力時，表現(xiàn)出多種適應(yīng)性特征，如腫瘤標(biāo)志物的表達發(fā)生變化(增殖增加、凋亡抑制、免疫逃避等)，細(xì)胞間通訊更加頻繁。由于癌細(xì)胞對低氧的適應(yīng)性，探索細(xì)胞通訊介質(zhì)與低氧之間的關(guān)系變得越來越重要。胞外體是細(xì)胞間通訊的重要信息載體。大量證據(jù)表明，TME的缺氧效應(yīng)是由外泌體介導(dǎo)的，偶爾會形成反饋環(huán)。

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01440-5

近日，沈陽醫(yī)科大學(xué)研究者在Molecular Cancer雜志上發(fā)表了題為“Exosomes in the hypoxic TME: from release, uptake and biofunctions to clinical applications”的文章。在這篇綜述中，作者關(guān)注了癌癥源性外泌體的生物發(fā)生和異質(zhì)性它們在缺氧下的功能，并描述了已知的和潛在的機制歸因于外泌體和缺氧。

缺氧可影響外泌體的釋放

由于需要細(xì)胞間信息或營養(yǎng)交換，癌癥相關(guān)細(xì)胞比健康細(xì)胞分泌更多的外泌體。據(jù)估計，癌癥患者血液中含有的外泌體數(shù)量是健康人血液中的兩倍，腫瘤粒細(xì)胞髓系衍生抑制細(xì)胞(G-MDSCs)比脾臟G-MDSCs產(chǎn)生更多的外泌體。因此，由于腫瘤中復(fù)雜的缺氧環(huán)境，有理由認(rèn)為需要更多的外泌體來滿足腫瘤細(xì)胞通訊的需要。

貨物分選、MVB的轉(zhuǎn)運以及與質(zhì)膜的融合是外泌體釋放的關(guān)鍵步驟，缺氧可能會影響這些步驟。貨物和分揀機械是外泌體釋放的第一個調(diào)節(jié)器，缺氧可能介導(dǎo)它們的活動。雙重免疫熒光分析證明RAB22A在微囊泡(MVS)膜上富集，表明RAB22A是一種MV載體，在低氧條件下，RAB22A的過度表達是增加MV形成所需的依賴于HIF的過表達。

缺氧可提高腫瘤來源的胞外體異質(zhì)性

由不同大小的外泌體、不同的內(nèi)外貨物、對受體細(xì)胞的不同功能影響和不同的細(xì)胞來源組成的外泌體群體的異質(zhì)性反映了細(xì)胞的狀態(tài)，使外泌體成為潛在的理想的診斷和預(yù)后工具。例如，最近的一項研究通過使用合成探針檢測藥物占有率，成功地評估了藥物效力。不同細(xì)胞釋放的外泌體含有不同的貨物和標(biāo)記，來自同一細(xì)胞系的外泌體可以攜帶不同的成分。

在這篇文章中，作者重點研究了與外泌體行為復(fù)雜性增加相關(guān)的缺氧，并指出了外泌體生物發(fā)生、貨物裝載、釋放、運輸、與靶細(xì)胞結(jié)合、攝取和最終生物功能的時間順序，特別指出了外泌體在運輸后暴露于缺氧所導(dǎo)致的生物功能變化。綁定和吸收。

缺氧對胞外體生物學(xué)過程和關(guān)鍵步驟影響的示意圖

圖片來源: https://doi.org/10.1186/s12943-021-01440-5

臨床應(yīng)用

隨著精密醫(yī)學(xué)的發(fā)展，精密腫瘤學(xué)和液體活檢的應(yīng)用也在不斷進步。傳統(tǒng)的組織活檢取材于單個或幾個空間區(qū)域可能是有限的，不能反映全身的腫瘤狀態(tài)。液體活檢策略評估的因素包括循環(huán)腫瘤DNA(CtDNA)、EVS或外泌體、循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTCs)和其他生化物質(zhì)，似乎有能力克服這些缺點。

在這些生化因子中，Exosome是獨一無二的，因為Exosome不僅含有DNA，還含有各種蛋白質(zhì)、RNA、糖復(fù)合物和脂質(zhì)，顯示出更多的潛在臨床應(yīng)用，而且由于幾乎在所有體液中都能檢測到，因此更容易獲得，這使得它們成為監(jiān)測動態(tài)ITH的理想生物標(biāo)志物，為診斷和預(yù)后預(yù)測提供有用的臨床信息；這些特性使得動態(tài)調(diào)整治療可以獲得更好的結(jié)果，并將毒副作用降至最低。

隨著腫瘤的擴大，會出現(xiàn)缺氧。為了在這樣的微環(huán)境中生存，腫瘤細(xì)胞采取各種行動，釋放外泌體，將信號傳遞給其他細(xì)胞，從而觸發(fā)促癌效應(yīng)(如誘導(dǎo)血管生成的信號)或防御效應(yīng)(如誘導(dǎo)侵襲和轉(zhuǎn)移的信號)。由于對缺氧和外泌體的理解還不完全，無法建立一個完美的框架來理解缺氧中的外泌體。（生物谷 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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