作為最有效的抗原呈遞細(xì)胞（APC），樹突狀細(xì)胞（DC）在腫瘤微環(huán)境中是啟動和調(diào)節(jié)先天性和適應(yīng)性免疫的核心，具有在腫瘤微環(huán)境中呈遞腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的能力。因此，已有多種靶向DC的實驗性疫苗并在臨床試驗中得以改善癌癥免疫治療。

免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）可增強(qiáng)腫瘤抗原暴露，促進(jìn)免疫刺激腫瘤細(xì)胞內(nèi)容物的釋放，并有利于DC吸收垂死的腫瘤細(xì)胞。因此，在腫瘤細(xì)胞中誘導(dǎo)ICD將是維持DC充分暴露于腫瘤抗原并繞過鑒定最佳免疫顯性抗原的需要的有效方法。然而，DC通常在腫瘤微環(huán)境（TME）中表現(xiàn)出較差的成熟度，在呈遞腫瘤抗原方面效果較差。

在體內(nèi)將抗原和佐劑靶向遞送至DC是開發(fā)DC疫苗的重要方法。全身DC的非特異性激活和最佳免疫優(yōu)勢腫瘤抗原的制備是目前面臨的主要挑戰(zhàn)。

近年來，外泌體（Exosome）作為一類“天然納米顆?！笨捎糜谒幬镙斔?a class="channel_keylink" href="http://news.世聯(lián)博研Bioexcellence/tags/載體/">載體，開始受到廣泛關(guān)注，因為它們具有低細(xì)胞毒性、最大化藥物生物利用度，以及出色的靶向歸巢特異性等。也有越來越多的臨床試驗開始探索外泌體的治療效果。因此，腫瘤來源的外泌體可用作無細(xì)胞治療載體，以浸潤腫瘤微環(huán)境（TME）進(jìn)行樹突狀細(xì)胞的激活。

近日，武漢大學(xué)中南醫(yī)院汪付兵、袁純輝等人在 Molecular Cancer 發(fā)表了題為：Engineered exosomes as an in situ DC-primed vaccine to boost antitumor immunity in breast cancer 的研究論文。

研究團(tuán)隊構(gòu)建了TLR3激動劑和ICD誘導(dǎo)劑組合的工程化外泌體——HELA-Exos，能夠原位激活樹突狀細(xì)胞，在乳腺癌細(xì)胞中特異性誘導(dǎo)免疫源性細(xì)胞死亡（ICD）。在免疫原性差的三陰性乳腺癌（TNBC）的小鼠異種移植模型和人類患者來源的腫瘤類器官中，均產(chǎn)生有效的腫瘤抑制作用。

α-乳清蛋白（α-LA）是一種在大多數(shù)人類乳腺癌中表達(dá)的乳腺特異性免疫優(yōu)勢蛋白，它作為一種特異性腫瘤歸巢蛋白在外泌體表面進(jìn)一步富集，以增強(qiáng)靶向能力和免疫原性。

在這項研究中，研究團(tuán)隊開發(fā)并優(yōu)化了一種載有Hiltonol（TLR3激動劑，激活樹突狀細(xì)胞）和人中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（ELANE，ICD誘導(dǎo)劑）的靶特異性外泌體方法，以構(gòu)建用于乳腺癌治療的原位樹突狀細(xì)胞疫苗。

在三陰性乳腺癌異種移植小鼠模型和患者腫瘤細(xì)胞來源的三陰性乳腺癌類器官中，這種Hiltonol-ELANE-α-LA工程外泌體（HELA-Exos）在全身給藥后，具有在癌細(xì)胞中積累的強(qiáng)大能力，并產(chǎn)生更好的治療效果。

因此，這種基于無細(xì)胞外泌體的TLR3激動劑與ICD誘導(dǎo)劑的組合，為設(shè)計用于乳腺癌治療的的樹突狀細(xì)胞疫苗提供了強(qiáng)大而新穎的開發(fā)平臺。

總的來說，該研究開發(fā)的HELA-Exos通過促進(jìn)原位1型常規(guī)樹突狀細(xì)胞（cDC1）活化，從而改善隨后的腫瘤反應(yīng)性CD8+T細(xì)胞反應(yīng)，在三陰性乳腺癌異種移植小鼠模型和人類三陰性乳腺癌類器官中表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。這一策略有望用于產(chǎn)生原位樹突狀細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤疫苗，并且可以擴(kuò)展到各種類型的癌癥。（生物谷世聯(lián)博研Bioexcellence）

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