細(xì)胞間通訊在肺癌(LC)中起重要作用。細(xì)胞間通訊的主要參與者之一是細(xì)胞外小泡(sEV)。SEV通過(guò)將細(xì)胞貨物運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞引發(fā)各種生物反應(yīng)。sEV的一個(gè)重要組成部分是microrna (miRs)，其轉(zhuǎn)運(yùn)最近引起了越來(lái)越多的研究興趣。作者報(bào)道了前列腺素E2 (PGE2)，一種關(guān)鍵的炎癥脂質(zhì)介質(zhì)，可特異性誘導(dǎo)A549和2106T細(xì)胞sEV中miR-574-5p的分選。

作者發(fā)現(xiàn)，sev衍生的miR-574-5p激活toll樣受體(TLR) 7/8，從而降低pge2水平。相反，細(xì)胞內(nèi)miR- 574-5p可誘導(dǎo)pge2生物合成。因此，細(xì)胞內(nèi)和 sEV 衍生的 miR-574-5p 的組合通過(guò)反饋回路控制 PGE2 水平。這只在腺癌中觀察到，而在鱗狀細(xì)胞癌中沒有，這表明細(xì)胞對(duì)sev衍生的miRs有特異性反應(yīng)，這可能是由于獨(dú)特的四倍體蛋白組成。因此，作者描述了一種腺癌特有的miR-574-5p的新功能。細(xì)胞內(nèi)miR-574-5p誘導(dǎo)PGE2，從而分泌sev來(lái)源的miR-574-5p，從而降低受體細(xì)胞中PGE2的生物合成。

圖片來(lái)源：https://doi.org/10.1002/jev2.12143

肺癌(LC)是全球最常見的癌癥相關(guān)死亡原因。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)是最常見的LC類型，約占所有病例的80%。大多數(shù)nsclc與前列腺素E2 (PGE2)過(guò)表達(dá)有關(guān)，PGE2是一種由兩個(gè)順序反應(yīng)形成的生物活性脂質(zhì)介質(zhì)。首先，環(huán)氧合酶COX-1和COX-2將花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素H2 (PGH2)。然后，PGH2被末端酶微粒體前列腺素E合成酶1 (mPGES-1)加工成PGE2。一些研究已經(jīng)觀察到PGE2的腫瘤促進(jìn)作用。

事實(shí)上，它能夠誘導(dǎo)炎癥、血管生成、免疫抑制和增殖，使其成為一個(gè)有趣的治療靶點(diǎn)。抑制PGE2的產(chǎn)生不僅使癌細(xì)胞對(duì)化療藥物敏感。它還可能有助于減少程序性細(xì)胞死亡蛋白配體1 (PD-L1)的表達(dá)，緩解免疫抑制，并刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，將標(biāo)準(zhǔn)癌癥療法與 PGE2 抑制相結(jié)合是一種很有前景的抗腫瘤治療策略。

最近，作者發(fā)現(xiàn)了一種新的轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制，可以調(diào)控非小細(xì)胞肺癌中mpges -1介導(dǎo)的PGE2生物合成。作者證明microRNA (miR)-574-5p作為rnabding蛋白CUG結(jié)合蛋白1 (CUGBP1)的誘餌，從而拮抗其作為剪接沉默器的功能。通過(guò)阻止CUGBP1與mPGES-1 3非翻譯區(qū)(UTR)的結(jié)合，miR-574-5p促進(jìn)了mPGES-1的選擇性剪接。這些結(jié)果導(dǎo)致mPGES-1 3 UTR亞型具有更高的轉(zhuǎn)譯率，增加mPGES-1蛋白水平和PGE2形成，最后，晚期腫瘤生長(zhǎng)。

越來(lái)越多的證據(jù)指向miR-574-5p作為檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌的生物標(biāo)志物:非小細(xì)胞肺癌患者血漿中miR-574-5p水平升高與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，癌細(xì)胞在細(xì)胞外小泡(sEV)中積極分泌miR-574-5p。但是miR-574-5p不僅僅是一個(gè)有趣的候選生物標(biāo)志物。在異種移植小鼠模型中，mir -574-5p誘導(dǎo)的肺腫瘤生長(zhǎng)被mPGES-1抑制劑化合物III (CIII)完全阻斷。此外，它在人非小細(xì)胞肺癌中強(qiáng)烈過(guò)表達(dá)，mPGES-1高表達(dá)與低生存率相關(guān)。miR-574- 5p和PGE2之間的這種關(guān)聯(lián)可能為評(píng)估非小細(xì)胞肺癌中PGE2水平提供了一種間接的方法，并允許檢測(cè)可能受益于PGE2抑制的LC患者。

血液中的MiRs稱為循環(huán)MiRs。它們的特點(diǎn)是在體液中具有顯著的穩(wěn)定性，miR水平的變化與包括癌癥在內(nèi)的各種疾病有關(guān)。大多數(shù)循環(huán)miRs被選擇性地裝載到sEV中，sEV是一種直徑為50 ~ 150 nm的雙膜囊泡，所有細(xì)胞類型都積極分泌到細(xì)胞外環(huán)境中。一旦釋放，sEV就會(huì)被運(yùn)送到目標(biāo)細(xì)胞，在那里它們可以轉(zhuǎn)移細(xì)胞成分，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)或miRs。雖然控制miRs進(jìn)入sEV的具體分選的因素還不清楚，但越來(lái)越多的證據(jù)表明miRs進(jìn)入sEV是一個(gè)受調(diào)控的過(guò)程。

另外，影響sEV功能的另一個(gè)因素是囊泡內(nèi)化的方法。靶細(xì)胞可以通過(guò)受體介導(dǎo)的攝取、內(nèi)吞作用或膜融合來(lái)內(nèi)化 sEV。在這種情況下，膜蛋白如四氮雜蛋白已經(jīng)被知道在細(xì)胞粘附、膜融合和蛋白質(zhì)運(yùn)輸中發(fā)揮核心作用。這些可變的內(nèi)化機(jī)制和sEV中存在的信號(hào)分子是sEV作為腫瘤微環(huán)境中細(xì)胞間通訊的重要參與者而被廣泛接受的原因，值得研究。

miR-574-5p和TLR7/8介導(dǎo)的PGE2反饋回路調(diào)控示意圖。

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總之，作者證明了 PGE2 調(diào)節(jié) miR-574-5p 分選到 A549 和 2106T 細(xì)胞的 sEV 中。此外，作者分析了sev衍生的miR-574-5p在受體細(xì)胞中的生理功能，發(fā)現(xiàn)它能降低A549中mPGES-1依賴的pge2生物合成，但在2106T細(xì)胞中沒有。這種細(xì)胞特異性PGE2調(diào)控對(duì)于開發(fā)治療非小細(xì)胞肺癌的新治療方法具有重要意義。PGE2抑制劑治療LC的好處是眾所周知的。

該研究結(jié)果有助于開發(fā)基于更有效地使用PGE2抑制劑的新的亞型特異性治療方法。然而，這項(xiàng)研究的結(jié)果應(yīng)該在其他AC和SCC細(xì)胞系、原發(fā)癌細(xì)胞和體內(nèi)模型中進(jìn)行描述。未來(lái)的研究需要進(jìn)一步研究腫瘤微環(huán)境中sEV攝取與sEV生理功能之間的關(guān)系，以揭示該研究結(jié)果的治療潛力。（生物谷 Bioon.com）

小編推薦會(huì)議  2022（第六屆）細(xì)胞外囊泡前沿與轉(zhuǎn)化大會(huì)

http://meeting.bioon.com/2022Exosomes/intro