克羅恩病(CD)是一種腸道免疫功能障礙性疾病。胞外囊泡(EVS)是一種被膜包裹的充滿功能分子(如核酸)的顆粒。近年來，EV通過實現(xiàn)腸道細胞間的細胞間通訊參與了CD的發(fā)生發(fā)展。然而，攜帶雙鏈DNA(DsDNA)的EVS在CD中腸道炎癥部位脫落的作用尚未被研究。在這里，作者從小鼠結腸炎和CD患者的血漿或結腸灌洗液中分離出EV。在小鼠結腸炎和活動性人類CD中，外體dsDNA(包括mtDNA和nDNA)水平顯著升高，且與疾病活動性呈正相關。此外，CD還證實了STING通路的激活。活化人CD血漿中的EVS在體外可引起巨噬細胞的刺激性激活。來自LPS損傷的結腸上皮細胞的EV也被證明通過激活STING通路來增加巨噬細胞的炎癥，但這種作用在去除外體dsDNA后消失。這些發(fā)現(xiàn)在STING缺陷的小鼠和巨噬細胞中得到了進一步證實。刺缺乏明顯改善結腸炎。此外，還評價了EVS釋放抑制劑GW4869的潛在治療作用。應用GW4869通過抑制STING激活，成功地改善了小鼠結腸炎。綜上所述，胞外體dsDNA可通過激活巨噬細胞內的STING通路促進腸道炎癥，并可作為CD潛在的機制生物標志物和治療靶點。

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41419-021-04101-z

克羅恩病(CD)是一種慢性穿壁性復發(fā)性炎癥性腸病，與結直腸癌的風險增加有關。由于對其發(fā)病機制的認識不完全，目前CD仍是不治之癥，通常伴隨患者終生，造成巨大的經(jīng)濟負擔。在過去的幾十年里，有文獻表明，免疫反應的失衡，如巨噬細胞中的異常免疫信號，與CD密切相關。有證據(jù)表明，CD免疫微環(huán)境的破壞主要表現(xiàn)為腸上皮細胞的破壞，使腸上皮細胞成為損傷相關分子模式(Damps)的重要來源。巨噬細胞可以被濕氣激活，并表現(xiàn)出一種促炎亞型。探討腸上皮細胞和巨噬細胞串擾背后的分子機制有助于加深對CD的認識。

近年來，胞外體作為一種富含功能分子的重要細胞通訊載體，已成為生物醫(yī)學領域研究的熱點。胞外體是具有脂質雙層結構的30-150 nm的胞外囊泡，由不同的細胞釋放，以便將小分子轉移到其他細胞。包裹在EVS中的功能分子，包括核酸、脂質和蛋白質，在很大程度上決定了它對受體細胞的影響。廣泛的研究表明，EV廣泛傳播，可以穩(wěn)定地存在于各種體液中，包括血漿、牛奶和唾液。EVS的易得性和廣泛的存在確保了EVS成為一種有效的生物標志物，并暗示其在腫瘤、自身免疫和炎癥性疾病等疾病中的調節(jié)作用。

以前的研究已經(jīng)強調了CD中EVS在調節(jié)細胞間信號轉導中的作用。已經(jīng)對非編碼RNA如lncRNA、NEAT1和唾液外體PSMA7等蛋白質進行了研究。與外體rna和蛋白質相比，evs內的dna，特別是雙鏈dna(Dsdna)，盡管在炎癥和自身免疫性疾病中起致病作用，但很少受到關注。Dsdna是腸道微環(huán)境異常中的重要損傷因子，包括線粒體dna(Mtdna)和核基因組dna(Ndna)，通過靶向細胞內的dna感受器(如stING)誘導下游信號，從而觸發(fā)先天免疫反應。雖然最近的一項研究初步解決了CD中mtDNA的致病性和激增問題，但nDNA的作用尚未被討論。此外，關于dsDNA介導的免疫原性反應的機制細節(jié)的研究還很少。鑒于核酸可以穩(wěn)定存在于EVS中，研究腸道EVS是否運輸致病性mtDNA和nDNA來觸發(fā)CD的先天免疫反應是值得研究的。

外體dsdna激活cd STING通路介導的腸炎模型

圖片來源：https://doi.org/10.1038/s41419-021-04101-z

本研究揭示了外體dsdna在激活CD中巨噬細胞刺痛通路中的關鍵作用，揭示了腸上皮細胞在腸道微環(huán)境中基因交換的新機制。血漿胞外體dsDNA是反映CD疾病活動性的一種新的無創(chuàng)性指標。應用GW4869阻斷EVS釋放可通過抑制刺痛通路的激活而減輕小鼠結腸炎。作者的發(fā)現(xiàn)為EVS靶向治療CD提供了證據(jù)，可能是未來CD治療的新趨勢。（世聯(lián)博研(Bioexcellence) Bioon.com）

小編推薦會議  2022（第六屆）細胞外囊泡前沿與轉化大會

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