今年4月初，FDA批準(zhǔn)輝瑞公司的Ibrance（palbociclib，哌柏西利）擴展適應(yīng)癥，用于男性乳腺癌患者的治療。支持這項批準(zhǔn)的數(shù)據(jù)，很多并非來自臨床試驗結(jié)果，而是電子病歷和實際用藥體驗，即“真實世界證據(jù)”（real world evidence，RWE），引起了業(yè)界對RWE的討論熱潮。熱情之下，保持冷靜的頭腦尤為重要。在今天的這篇文章中，藥明康德內(nèi)容團隊也將向各位讀者朋友們介紹監(jiān)管機構(gòu)、行業(yè)與利益攸關(guān)方就這一話題的一些“冷思考”。

FDA：鼓勵將RWD納入隨機研究，關(guān)注數(shù)據(jù)可信度

最近在Duke-Margolis健康政策中心召開的研討會上，F(xiàn)DA新藥辦公室主任Peter Stein博士展現(xiàn)了FDA對于RWE的積極態(tài)度。他表示，隨機臨床試驗與RWE并不是對立的。FDA迫切希望行業(yè)就RWE提出建議，將真實世界數(shù)據(jù)（real world data， RWD）納入隨機臨床研究中。

由于監(jiān)管機構(gòu)首要關(guān)注數(shù)據(jù)的可信度和可靠性，因此如果一個臨床試驗沒有進行隨機化處理，就輕易對結(jié)果做出因果推斷，FDA會“感到非常擔(dān)憂”。對于這一現(xiàn)象，Stein博士建議，醫(yī)藥行業(yè)在設(shè)計臨床試驗時，應(yīng)當(dāng)納入隨機化和置盲的做法，最大程度減少可能存在的潛在問題。

Stein博士認(rèn)為，不能用非此即彼的簡單方式去看待RWE和隨機化臨床試驗的概念，而應(yīng)該視為一個連續(xù)譜系的組成部分。

專家視點：隨機化臨床試驗目標(biāo)推動RWD數(shù)據(jù)源選擇

在為期兩天的研討會上，圍繞主要研究目標(biāo)建立契合的RWD要素，成為討論最多的主題。CDER負(fù)責(zé)臨床科學(xué)的副主任Robert Temple博士表示，是否產(chǎn)生所關(guān)注的結(jié)果，結(jié)果嚴(yán)重程度如何，并不總是顯而易見。即便是心腦血管病研究結(jié)果中的“硬終點”，也會有很多諸如“疼痛”和“抑郁”這樣“帶有主觀性”的終點。這就是設(shè)立終點裁決委員會的原因。不精確（噪聲）可能會影響效果，導(dǎo)致優(yōu)效性研究中的有效研究失敗，或者非劣效性研究中的虛假成功。

Temple博士認(rèn)為，所有這些都取決于數(shù)據(jù)體系。對于真實世界數(shù)據(jù)的來源，注冊登記（registries）可能比電子病歷或保險索賠數(shù)據(jù)更好。Temple博士表示，“對RWE意味著什么，以及需要考慮的具體研究設(shè)計，大家并不很清楚。醫(yī)療系統(tǒng)內(nèi)隨機臨床試驗產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的細(xì)節(jié)可能會有很大差異。臨床試驗需要從主要目標(biāo)開始，接著找出哪些RWD數(shù)據(jù)源可以為臨床試驗結(jié)果提供信息?！?/p>

Stein博士補充說，在很多方面，想要在隨機臨床試驗中應(yīng)用來自真實世界的數(shù)據(jù)與證據(jù)，還是一項不斷進行和完善中的工作。目前，可能已經(jīng)有一些臨床試驗?zāi)軌蚣{入來自真實世界的要素。將來，一些臨床試驗可能還會成為某種意義上的“純粹的真實世界研究”，而“隨機化”則會成為這些臨床試驗中相對更為傳統(tǒng)的組成部分。Stein博士希望，將來能夠形成這樣一種環(huán)境，使得大家能夠挑選出有助于改進效率、成本的真實世界因素，這樣的環(huán)境甚至也有助于改進大家能夠有選擇性地取舍數(shù)據(jù)類型。但大家首先要做的，是把重點放在試驗?zāi)繕?biāo)上。

監(jiān)管機構(gòu)觀點遭反對

強生公司首席醫(yī)學(xué)官Joanne Waldstreicher博士認(rèn)為，出于多種原因，包括缺乏經(jīng)過驗證的終點，以及擔(dān)心監(jiān)管機構(gòu)如何看待相關(guān)的方法，尋求規(guī)避風(fēng)險的公司一直不愿意將RWD數(shù)據(jù)元整合到研究中。Waldstreicher博士表示，FDA一直非常愿意討論這些臨床研究，在開始RWE研究之前，必須得到監(jiān)管機構(gòu)支持，這些都需要時間。而對于醫(yī)藥公司，如果回到傳統(tǒng)的臨床試驗，即便能夠承受高昂的資金成本，也難以承擔(dān)需要付出的時間成本。

FDA前任局長Scott Gottlieb博士曾表露過類似的觀點。他指出，在FDA最終明確標(biāo)準(zhǔn)之前，設(shè)計RWE研究的公司將會冒風(fēng)險。

Stein博士表示，在FDA介入并接受新方法的使用方式之前，希望更好地參與和行業(yè)的討論，了解相關(guān)領(lǐng)域的進展情況。譬如，CDER下屬的醫(yī)學(xué)政策與計劃審查委員會真實世界證據(jù)分委會，正積極研究公司提出的方案，了解這些方案如何能夠符合監(jiān)管要求。這些舉措為公司與監(jiān)管機構(gòu)互動，了解FDA對臨床試驗設(shè)計的看法，提供了寶貴機會。

對真實世界的再思考

FDA醫(yī)療政策辦公室主任Jacqueline Corrigan-Curay博士在研討會中指出，通過彌合臨床研究和臨床實踐之間的界限，最終的臨床試驗設(shè)計可能會出現(xiàn)一些具有實用性（pragmatic）的因素。在她舉的案例中，這些因素包括了更廣泛的納入標(biāo)準(zhǔn)、臨床實踐中提供的干預(yù)、以及患者隨訪等。她也提到，這些因素也可以幫助我們在臨床醫(yī)護過程中，捕捉到那些與患者與醫(yī)療提供方都相關(guān)的臨床終點。

有趣的是，盡管Corrigan-Curay博士在研討會開始時表示在本次研討會上不使用“實用性”的提法，依舊有很多專家的報告中出現(xiàn)了實用性臨床試驗（pragmatic trial）的用詞。

此外，與會的利益攸關(guān)方認(rèn)為，在反映具體的臨床實踐描述方面，FDA存在用詞不當(dāng)，需要重新考慮描述RWD與RWE的術(shù)語，并提出替代方案。布萊根婦女醫(yī)院外科腫瘤學(xué)高級生物統(tǒng)計學(xué)主管Steven Piantadosi博士建議，使用“照護點”（point of care）研究的提法，來代替“真實世界”的提法。

在醫(yī)療保健決策中，RWD與RWE所發(fā)揮的作用越來越大，受到監(jiān)管機構(gòu)、醫(yī)療保健行業(yè)、研發(fā)領(lǐng)域的廣泛關(guān)注和積極參與。監(jiān)管機構(gòu)、行業(yè)與利益攸關(guān)方的互動與觀點碰撞，值得關(guān)注。(生物谷Bioon.com）

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