萊伯視神經(jīng)病變（Leber hereditary optic neuropathy, LHON），又稱萊伯視神經(jīng)萎縮，是線粒體失明（mitochondrial blindness）的最常見原因。在一項(xiàng)新的臨床研究中，英國劍橋大學(xué)Patrick Yu-Wai-Man博士和法國巴黎視覺研究所José-Alain Sahel博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)國際團(tuán)隊(duì)將一種基因治療載體注射到LHON患者的一只眼睛中，可以顯著改善雙眼的視力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2020年12月9日的Science Translational Medicine期刊上，論文標(biāo)題為“Bilateral visual improvement with unilateral gene therapy injection for Leber hereditary optic neuropathy”。

圖片來自CC0 Public Domain。

在這項(xiàng)具有里程碑意義的3期臨床試驗(yàn)中，這些研究人員成功治療了37名LHON患者。待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)后，這種治療方法可能幫助全世界成千上萬的人恢復(fù)和保留部分視力。

這些研究結(jié)果表明，78%的接受治療的LHON患者雙眼視力得到了顯著改善。這表明未經(jīng)治療的一只眼睛的視力改善可能是由于接受注射的那只眼睛中的病毒載體DNA發(fā)生轉(zhuǎn)移。

LHON會(huì)影響一種特殊類型的視網(wǎng)膜細(xì)胞，即視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，從而導(dǎo)致視神經(jīng)變性和雙眼視力迅速惡化。在發(fā)病后的幾周內(nèi)，大多數(shù)受影響的人的視力會(huì)惡化到法定失明的程度。只有不到20%的病例可以恢復(fù)視力，只有少數(shù)人的視力可以達(dá)到20/200（標(biāo)準(zhǔn)視力表上最大的字母）以上。LHON的發(fā)病率約為三萬分之一，大多數(shù)為男性，癥狀通常在二三十歲的時(shí)候出現(xiàn)。大多數(shù)患者的MT-ND4基因發(fā)生m.11778G>A突變?，F(xiàn)有的治療這種致盲性視神經(jīng)病變的方法仍然有限。

Sahel博士說，“作為治療這些年輕患者的人，我對(duì)缺乏有效的治療方法感到非常沮喪。這些患者在幾周到幾個(gè)月的時(shí)間里迅速失去視力。我們的研究為治療這種年輕人所患的致盲性疾病提供了很大的希望。”

這些研究人員將rAAV2/2-ND4--一種含有修飾過的cDNA的病毒載體---注射到37名在6至12個(gè)月出現(xiàn)視力喪失的患者的一只眼睛后部的玻璃體腔中，他們的另一只眼睛接受了假注射（sham injection）。這種稱為線粒體靶向的技術(shù)由法國巴黎視覺研究所開發(fā)，并授權(quán)給GenSight Biologics公司。

Yu-Wai-Man博士說，“我們預(yù)計(jì)只有接受基因治療載體的一只眼睛的視力才會(huì)得到改善。頗為意外的是，在2年的隨訪中，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中78%的患者雙眼都按照相同的軌跡得到了改善?！?/span>

接受治療的一只眼（下稱治療眼）在以三條視力線表示的ETDRS視力表上顯示的最佳矯正視力（best-corrected visual acuity, BCVA）平均改善了15個(gè)字母，而接受假注射的那只眼（下稱假治療眼）平均改善了13個(gè)字母。由于一些患者在登記時(shí)仍處于疾病進(jìn)程的動(dòng)態(tài)階段，因此從最低點(diǎn)（每只眼最差的BCVA）開始的視力提升幅度更大：治療眼達(dá)到28.5個(gè)字母，假治療眼達(dá)到24.5個(gè)字母。

Yu-Wai-Ma博士說，“通過替換有缺陷的MT-ND4基因，這種治療方法可以將視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞從m.11778G>A突變的破壞性影響中解救出來，保留功能并改善患者的視覺預(yù)后。結(jié)果就是可以改變患者的生活?！?/span>

這些研究人員發(fā)現(xiàn)，治療眼達(dá)到視力好于或等于20/200的可能性增加了大約3倍。使用美國國家眼科研究所視覺功能問卷-25（National Eye Institute Visual Function Questionnaire-25, NEI VFQ-25）對(duì)患者報(bào)告的結(jié)果進(jìn)行評(píng)估，也證實(shí)了這種治療對(duì)患者的生活質(zhì)量和社會(huì)心理健康帶來了積極影響。

隨后，這些研究人員在食蟹猴中進(jìn)行了一項(xiàng)研究，以調(diào)查對(duì)一只眼睛的治療如何能帶來另一只眼睛的改善。食蟹猴的視覺系統(tǒng)與人類的視覺系統(tǒng)相似，這使得基因治療載體的分布和效果可以得到更詳細(xì)的研究。單眼注射rAAV2/2-ND4，3個(gè)月后，對(duì)眼睛和大腦各部位的組織進(jìn)行分析，利用轉(zhuǎn)基因特異性定量PCR測(cè)試方法定量檢測(cè)存在的病毒載體DNA。

在食蟹猴未經(jīng)治療的一只眼睛的前段、視網(wǎng)膜和視神經(jīng)中檢測(cè)到病毒載體DNA。因此，在未經(jīng)治療的一只眼睛中觀察到的意外視覺改善可能反映了rAAV2/2-ND4的眼間擴(kuò)散。需要開展進(jìn)一步的調(diào)查來證實(shí)這些發(fā)現(xiàn)，以及是否有其他機(jī)制導(dǎo)致這種雙眼改善。

Yu-Wai-Man博士說，“用基因療法拯救視力已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)。該療法已被證明是安全的，目前我們正在探索最佳治療窗口?！?/span>

Sahel博士補(bǔ)充道，“我們的方法并不局限于恢復(fù)視力。其他線粒體疾病也可能使用同樣的技術(shù)加以治療。”（世聯(lián)博研(Bioexcellence) 世聯(lián)博研Bioexcellence）

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